富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體相關性腦炎臨床特點及轉歸

許莉 王安海 張曉毅

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(leucine-richglimainactivated-1，LGI-1)抗體相關自身免疫性腦炎是近年來新發現的一種免疫相關性腦炎。Honnor等[1]從抗電壓門控K+通道自身抗體的患者中發現，其并不是一種通道病而是一種突觸疾病，LGI-1才是其具體作用靶點，通過作用其靶點出現多種臨床表現。本文報道兩例LGI-1抗體相關自身免疫性腦炎，并結合文獻分析該病的臨床特征及治療反應，以加強對該病的認識和處理。

1 臨床資料

1.1 病例1 男性，60歲，因“發作性幻嗅2個月，突發性意識不清、記憶力下降5 d”入院。緣于2個月前無明顯誘因出現發作性幻嗅，未在意。5 d前無明顯誘因出現意識不清，四肢強直，持續近10 min，癥狀自行緩解。期間反復發作幻嗅，夜間睡眠差，睡眠中出現手足不自主動作，投擲、努嘴等動作，記憶力下降，時有幻聽。既往一氧化碳中毒病史30年，未行高壓氧治療。入院神經科檢查：神清，語暢，躁動，反應遲鈍，記憶力差(以近記憶力下降為主)，定向力、計算力正常，余均陰性；內科檢查無異常。入院后行簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分20分，主要以記憶力為主。入院查頭顱磁共振增強＋DWI檢查回示：右側海馬可見斑片狀長T1長T2信號，增強無明顯強化。腰穿壓力140 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)；腦脊液細胞學檢查提示：白細胞4×106/L；腦脊液生化：氯120 mmol/L，葡萄糖3.64 mmol/L，腦脊液蛋白0.31 g/L。腦脊液送檢：腦脊液抗NMDA抗體陰性，血液抗NMDA抗體陰性，腦脊液抗LGI-1抗體陽性，血抗LGI-1抗體陽性。腦脊液寡克隆區帶陰性。腦脊液抗-Hu(±)，抗Ri(＋)，抗CV2(＋)，抗-Amphiphsin(±)。腫瘤標志物篩查、自身抗體篩查、病毒抗體篩查均為陰性，行全身PET檢查排除腫瘤。長程視頻腦電圖檢查未見異常癇樣發作，增加蝶骨電極提示左側顳部單個尖波發放。結合患者的臨床癥狀及輔助檢查結果考慮為LGI-1抗體陽性邊緣葉性腦炎。給予甲基強的松龍1.0 g/d，3 d減量至0.5 g/d，逐漸減量至口服強的松，人免疫球蛋白32.5 g/d，連用5 d。療程結束后精神癥狀好轉，但睡眠仍不佳。出院強的松逐步減量。出院2個月后隨診患者未再出現幻嗅，記憶力有所恢復，睡眠差，急躁，給予加服富馬酸喹硫平，逐步減量。復查頭顱影像未見異常。半年后患者再次就診，自訴幻嗅次數增加，復查腦脊液LGI-1(±)，考慮復查，激素恢復至60 mg/d，加用免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯片)。隨診至今3年半，已停用激素，左乙拉西坦，現繼續口服嗎替麥考酚酯片，未出現精神行為異常，癲癇發作，記憶力減退好轉，但發病時記憶力缺失仍存在。

1.2 病例2 男性，45歲，因“記憶力減退、精神異常、胡言亂語進行性加重6個月”為主訴入院。患者既往腦外傷，肋骨骨折，肝、肺挫傷病史2年。6個月前無明顯誘因出現記憶力差，間斷煩躁，夜間胡言亂語，不認識家人，記憶力以近期為主，伴右側肢體抖動，行頭顱MRI未見異常，考慮心理因素未治療。2個月前睡眠時家人發現口吐白沫，雙眼向上凝視，雙下肢伸直，持續約20 min癥狀自行緩解，四肢抽搐癥狀仍間斷出現，伴全身大汗，脾氣暴躁，夜間不停說話。入院神經科查體譫妄狀態，查體不配合。入院查頭顱磁共振增強+DWI檢查提示：雙側海馬可見斑片狀長T1長T2信號，增強無明顯強化。腰穿壓力150 cmH2O；腦脊液細胞學檢查提示：細胞數0；腦脊液生化：氯122 mmol/L，葡萄糖4.01 mmol/L，腦脊液蛋白0.45 g/L。腦脊液送檢：腦脊液抗LGI-1抗體陽性，血抗LGI-1抗體陽性。腦脊液寡克隆區帶陰性。腦脊液抗-Hu(-)，抗Ri(-)，抗CV2(-)，抗-Amphiphsin(-)。腫瘤標志物篩查、自身抗體篩查、病毒抗體篩查均為陰性。結合患者的臨床癥狀及輔助檢查結果考慮為LGI-1抗體陽性邊緣葉性腦炎。給予甲基強的松龍1.0 g/d，3 d減量至0.5 g/d，逐漸減量至口服強的松。療程結束后精神癥狀好轉，但仍有間斷大汗、心慌、手足不自主動作。出院強的松逐步減量。出院隨診，半年后復查頭顱影像未見異常。隨診至今3年未出現復發。

2 討論

2.1 臨床表現 對于LGI-1抗體相關性腦炎臨床特點主要為：癲癇發作(面-肩肌張力障礙)、精神行為異常、認知障礙、睡眠障礙、頑固性低鈉血癥。由Irani SR提出的一種癲癇樣發作，是LGI-1抗體腦炎有別于其他自身免疫性腦炎的特征性表現，常早于其他臨床癥狀出現[2]。然而，本例患者的癲癇臨床表現主要是幻嗅(強烈刺激性氣味)、面部發紅、全面強直-陣攣發作。有研究表明LGI-1抗體腦炎患者還可出現其他類型的癲癇發作，例如復雜部分性發作、猝倒發作、伴有立毛肌收縮的單純部分發作[2]、反復胸部不適感的部分性發作、非驚厥性癲癇持續狀態[3]等。對于既往無癲癇病史患者，突然出現癇樣發作，需積極查找病因。而且此類疾病的癲癇發作腦電圖檢查通常未出現異常，只有行蝶骨電極等特殊腦電檢查時才有可能捕捉異常放電，可能與病灶在顳葉內側位置較深有關。

LGI-1抗體相關性腦炎患者臨床又一大特點認知障礙，定向力障礙、記憶力下降以及性格改變等[4]。有學者研究發現急性期多數患者言語及空間記憶都存在嚴重損害[5]。本組患者均出現此類癥狀，經過治療后對于發病期間所有記憶仍存在缺失，對于發病前及治療后記憶均有不同程度恢復。認知能力的下降及恢復不同于其他癡呆患者，其機制并不了解，推測可能與病灶的恢復有關。Irani等[6]研究提示未經免疫治療的LGI-1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎患者受累部位多位于顳葉內側、海馬區域，隨著病程發展可出現海馬區不同程度萎縮及相應神經系統體征，根據影像波譜分析可出現NAA降低、CHo增高，約89%的患者在病程8個月時存在記憶障礙。本組兩例患者出院隨診后復查影像均恢復，未再出現海馬區軟化或者萎縮，對于其認知能力恢復情況仍需要長期隨訪。

睡眠障礙在此類患者中均存在，其主要包括嗜睡，失眠[7]，睡眠覺醒周期紊亂等[8]。本組兩例患者均表現失眠，屋內來回走動，易醒，有時甚至于徹夜不能入睡，焦躁、大汗。根據多項研究表明[9]，與睡眠有關的解剖結構很廣泛，包括額葉底部、腦部皮質、視交叉上核和中腦被蓋區的巨細胞區、藍斑、縫際核、延髓網狀結構、網狀上行激活系統等。其中視交叉上核及其相關聯的視網膜-下丘腦束在覺醒睡眠的周期中，有自身節律性活動的功能，γ-氨基丁酸、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素和乙酰膽堿等參與睡眠和覺醒的調節過程。對于LGI-1抗體相關性腦炎是否也存在一些遞質上的變化，目前因為發病人數較少，缺乏高質量大樣本多中心的長期隨訪研究，對其發病機制尚不清楚，需進一步研究。

2.2 輔助檢查 本組兩例患者發病初始與影像出現異常間隔時間較長，1例初始癥狀發作性幻嗅2個月，全面強直-陣攣發作，睡眠障礙，行頭顱磁共振未見異常，10 d后復查影像提示右側海馬區長T1長T2。另1例患者初始癥狀：記憶力減退，精神行為異常半年，頭顱影像仍未見異常，2個月前出現癲癇樣發作后再次行頭顱影像顯示雙側海馬區異常信號。自身免疫性腦炎患者癥狀輕重與頭顱影像有無之間關系，目前仍有不同程度的爭論。早期的核磁檢查結果并未見相關改變，后期才出現邊緣系統的影像學上改變，尤其是FLAIR序列上特別明顯，考慮可能因該技術可抑制自由水(如腦脊液)的信號，而腦組織信號不受影響，使得邊緣系統的病灶得以顯現。對于高度懷疑自身免疫性腦炎患者定期復查影像或者進行特殊序列影像是非常必要的。

抗LGI-1抗體陽性相關性腦炎幾乎不出現伴發腫瘤，本組患者中1例出現腦脊液抗-Hu(-)，抗Ri(-)，抗CV2(-)，抗-Amphiphsin(-)。行PET及腫瘤相關性排查未見異常，目前隨訪近4年未出現腫瘤情況，繼續隨訪。

3 轉歸

對于LGI-1抗體相關性腦炎患者，給予免疫治療后預后較好，本組兩例患者，其中1例發病半年以后，出現復發，復查血腦脊液抗LGI-1抗體(±)，影像學無改變，考慮可能與激素減量過快有關，加用免疫抑制劑后癥狀再次控制，研究顯示[10]自身免疫性腦炎臨床指南要求患者需全程足量口服激素6個月，但仍有患者在此過程中出現復發，如何去評估免疫治療的療程，對于免疫性指標的監測，如何去調整免疫抑制劑及激素，個體化治療方案有待探索，抗LGI-1抗體滴度可以作為治療及轉歸重要的一項監測指標。

綜上所述，抗LGI-1抗體陽性相關性腦炎是邊緣性腦炎的一種，目前發病率相對較低，其變化多樣的臨床表現，易被誤診。