兒童結核病診療的現(xiàn)狀與難點

孫琳 申阿東

結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis， MTB)引起的一種慢性傳染病，也是導致死亡例數(shù)最多的傳染病[1]。MTB僅在1882年才由德國科學家羅伯特·科赫發(fā)現(xiàn)，而有效的抗結核藥物至20世紀50年代才問世。可見，人類與結核病進行了一段艱難而漫長的斗爭，而且，時至今日人類對結核病的防控仍面臨著諸多困難。尤其對于兒童，其自身特點使之成為結核病的高危人群。結核病已經(jīng)成為嚴重危害兒童健康的重大疾病之一。各國及世界衛(wèi)生組織(WHO)已經(jīng)將控制兒童結核病作為傳染病的防控重點，并提出“爭取實現(xiàn)兒童結核病零死亡”、“全世界范圍終止結核病”的全球發(fā)展戰(zhàn)略[2-3]。因此，維護結核病患兒的健康、提高其生存率和生存質(zhì)量已刻不容緩。

兒童結核病的負擔與現(xiàn)狀

一、全球及我國兒童結核病流行狀況

兒童作為MTB感染的高危人群，感染MTB后容易進展為嚴重的活動性結核病，甚至危及生命。而且很多成人結核病也是源于兒童時期的MTB感染。2014年，Graham和Donald[4]，以及Graham等[5]的研究均指出：隨著細菌共價疫苗的推廣，以往引起兒童死亡的常見病因如鏈球菌肺炎和腦膜炎將逐漸減少，而由MTB引起的結核病將可能成為導致兒童死亡的主要原因，兒童結核病將成為影響兒童生存質(zhì)量的重要因素。

然而，兒童結核病的疾病負擔直到近幾年才逐漸引起重視。2012年，WHO在全球結核病報告中首次系統(tǒng)地評估了兒童結核病的負擔[6]。隨著研究的逐漸增多，兒童結核病的流行現(xiàn)狀及特點才逐漸明確。首先，全球兒童結核病疾病負擔重、發(fā)病率高。2017年WHO最新的全球結核病報告顯示，全球新發(fā)兒童結核病患者104萬例，兒童占全球新發(fā)結核病患者的6.9%[1]。其次，兒童結核病發(fā)病率呈現(xiàn)地區(qū)分布的不均衡性。2014 年Lancet報道的數(shù)據(jù)顯示，結核病患兒高發(fā)地區(qū)主要集中在東南亞、非洲和西太平洋地區(qū)，分別占全球兒童患者的40%、28%和18%[7]。再次，全球兒童結核病報告例數(shù)呈逐年上升趨勢。2015年WHO的全球結核病報告對1995—2014年20年來的兒童結核病的上報例數(shù)進行了分析，發(fā)現(xiàn)兒童結核病報告例數(shù)急劇增加，例如：2014年新發(fā)和復發(fā)結核病患兒35.9萬例，較2013年增加30%；此外，在痰涂片陰性的結核病中，兒童涂陰結核病及肺外結核的報告例數(shù)也明顯增加[8]。

需要指出的是，明確全球兒童結核病的疾病負擔，需要得益于兒童結核病報告系統(tǒng)的完整性、系統(tǒng)性和規(guī)范化。自1995年以來，兒童結核病的上報系統(tǒng)發(fā)生了2個主要變化，包括：(1)基于年齡分層的數(shù)據(jù)報告：截止到2014年幾乎所有的國家都開始按年齡分層進行數(shù)據(jù)上報；1995—2004年的上報要求為0～14歲年齡組，而2005年至今則要求年齡組進一步細分為0～4歲和5～14歲。(2)2013年以前，兒童患者登記內(nèi)容包括痰涂片陽性、陰性、未做和所有新發(fā)肺外結核；2013年后改為新發(fā)和復發(fā)患者的報告。該變化對于兒童結核病的管理、年齡較小患兒的治療、流行和傳播監(jiān)測、抗結核藥物研發(fā)等均有非常重要的價值。

我國是結核病高負擔國家之一，2000年第四次全國結核病流行病學抽樣調(diào)查報告顯示，0～14歲兒童MTB感染率為9%，而活動性肺結核患者約為26.6萬例[9]。自1979—2000年期間的四次全國結核病流行病學抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，以結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test, TST)硬結的平均直徑≥6 mm為陽性判斷標準，我國兒童結核感染率分別為8.8%、9.6%、7.5%、9.0%[10]。由此可見，20余年間我國兒童結核病感染率并沒有明顯下降[10]。而且統(tǒng)計數(shù)據(jù)中缺乏肺外結核的數(shù)據(jù)，不能真實反映兒童結核病的疫情狀況，低估了兒童結核病的患病率[11]。此外，我國2010年第五次全國結核病流行病學抽樣調(diào)查和2007—2008全國結核病耐藥性基線調(diào)查并未納入兒童患者；因此，當前我國兒童結核病的流行和耐藥狀況尚不明確。

二、全球及我國兒童結核病的耐藥形勢

由于兒童結核病患者的樣本中細菌載量低，往往難以獲得細菌的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果，難以獲得兒童耐藥結核病的準確數(shù)據(jù)。2017年WHO根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)估算，全球每年新發(fā)耐多藥或者單耐利福平患者60萬例，其中49萬例為耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者[1]。盡管15歲以下兒童約占全球總人口的25%，在低收入國家則高達40%左右[12]，然而目前對于兒童耐藥和MDR-TB的發(fā)病例數(shù)仍不明確。Jenkins 等[7]通過對全球兒童MDR-TB風險等級進行分析后估算，2010年全球新發(fā)結核病患兒約100萬例，其中約3.2萬例為MDR-TB患者；高發(fā)地區(qū)分別為東南亞、西太平洋和非洲，其中東南亞MDR-TB患兒約占25%以上。

我國缺乏兒童結核病流行及耐藥的確切數(shù)據(jù)，兒童結核病耐藥研究數(shù)據(jù)較少，但兒童結核病多由成人傳播而來，因此推測其耐藥性不容樂觀。Jiao等[13]在2003—2012年期間，收集全國25個省、市、自治區(qū)18歲以下人群的MTB菌株進行耐藥情況分析， 結果顯示，MTB臨床分離株的總耐藥率和耐多藥率分別為55%和22%；除異煙肼耐藥率低于成人外，兒童結核病患者的總耐藥率，以及初治患者和復治患者的總耐藥率、耐多藥率及對抗結核藥物(利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星、卡那霉素)的耐藥率均與成人相似；兒童組初治患者的總耐藥率為46.8%(36/77)，復治患者的總耐藥率為82.6%(19/23)，提示我國兒童耐藥結核病的疫情十分嚴重。

兒童結核病診療的難點

一、兒童結核病診斷方面的難點

由于兒童活動性結核病的臨床癥狀及影像學特征不典型，難以單純依靠臨床表型進行診斷。而傳統(tǒng)實驗室方法(抗酸染色和MTB培養(yǎng))在兒童結核病診斷中存在很大的局限性，常常造成疾病的漏診和誤診，嚴重阻礙了臨床醫(yī)師進行快速、準確的診斷和治療。例如，兒童咳痰反射弱，且肺外結核的比例高，難以獲得合格的病原學檢測標本；加上標本的細菌載量低，導致細菌培養(yǎng)和痰涂片抗酸染色方法陽性率低。免疫學方法如TST和γ干擾素釋放試驗(IGRA)無法區(qū)分潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)還是活動性結核病。分子生物學方法如利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(GeneXpert MTB/RIF)等由于其敏感度較高而被WHO推薦用于兒童結核病的診斷，但目前仍未在全球范圍內(nèi)普及應用。Yin等[14]評價了該方法在結核病患兒支氣管肺泡灌洗液中的診斷價值，結果發(fā)現(xiàn)其敏感度可達53%，遠高于抗酸染色和MTB培養(yǎng)(分別為8.4%和28.9%)。可見，此方法提高了傳統(tǒng)病原學診斷方法的檢出率，同時可檢測利福平耐藥，有助于早期檢出MDR-TB患者，具有更好的臨床應用價值。 但在兒童不同類型肺外結核和并發(fā)HIV感染患者的診斷價值方面，其研究數(shù)據(jù)仍然較少。

有學者通過綜合2010年成人結核病發(fā)病情況，以及影響兒童結核病發(fā)病的各種因素(年齡、卡介苗接種、HIV感染等)建立數(shù)學模型，評估兒童結核病發(fā)病情況及發(fā)現(xiàn)率，結果顯示：在15個按年齡進行結核病患者上報的國家中，兒童結核病患兒的發(fā)現(xiàn)率僅為35%，年齡越小，發(fā)現(xiàn)率越低[15]。目前，絕大多數(shù)國家估算結核病發(fā)病率的方法依靠患者報告系統(tǒng)，而實際患者和登記注冊患者之間存在巨大缺口。據(jù)估算，2015年全球報告新發(fā)患者1040萬例，實際報告發(fā)病例數(shù)僅為610萬例，兩者間相差大概約430萬例，反映出很多國家和地區(qū)存在結核病的漏報和漏診[16]。未經(jīng)治療的活動性肺結核患者平均每年可以傳染10～15人，而兒童作為家庭密切接觸的高危人群，因免疫力較差，被傳染的風險更高。因此，當前兒童結核病的低檢出率給結核病防控帶來了極大的困難。

二、兒童結核病治療方面的難點

首先，對LTBI高危兒童進行預防性治療，是減少MTB感染、降低感染后發(fā)展為活動性結核病、有效降低疾病負擔及死亡率的重要環(huán)節(jié)。然而，目前我國仍缺乏LTBI預防性干預治療的標準化方案，更加不要說推廣普及了。全球范圍內(nèi)LTBI預防性治療的覆蓋率也很低。2015年，WHO出臺的關于兒童LTBI管理及預防性治療的相關指南中指出， LTBI高危兒童指征為：具有病原學確診肺結核患者密切接觸史的5歲以下兒童、并發(fā)HIV感染兒童、具有臨床高危因素[如接受腫瘤壞死因子(TNF)治療、準備進行移植、或使用免疫抑制劑等]的兒童[17]。2016年WHO根據(jù)88個國家的數(shù)據(jù)估算，與病原學確診的活動性肺結核患者密切接觸的5歲以下兒童約為120萬例，其中僅有8.7萬例(7.1%)接受了預防性治療[16]。而關于其他高危兒童預防性治療的數(shù)據(jù)尚不明確。

其次，即使確診的結核病患者也并未全部接受正規(guī)治療。全球結核病患者中僅59%的患者接受了正規(guī)的抗結核藥物治療，而在49萬例MDR-TB和10萬例利福平耐藥患者中，只有20%接受治療；另外，僅有55%的確診患者同時進行了HIV感染篩查，其中78%的HIV與MTB雙重感染者接受了抗病毒治療[16]。對于兒童來說，治療的依從性差及藥物不良反應是影響規(guī)范全程治療的重要因素。導致依從性差的原因包括療程長、藥物不良反應、需定期隨訪、缺乏適合兒童的藥物劑型、文化背景、醫(yī)療資源和藥物不易獲得、家庭收入低等。

另外，不良反應也是影響治療的重要因素。兒童不良反應的發(fā)生率低于成人，通常情況下任何二線抗結核藥物都可用于兒童，且具有較好的耐受性，但個別兒童也會存在不同的不良反應。常見的抗結核藥物不良反應為抗結核藥物致肝毒性、皮疹、胃腸功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)病變等，其中抗結核藥物致肝毒性最為嚴重[18]，常導致抗結核藥物治療中斷，甚至治療失敗[19]。

兒童結核病診療需要重點關注的問題

一、提高兒童結核病診斷水平

1. 加強LTBI高危人群的篩查：有文獻顯示，與結核病患者機會性接觸15～20 min即可導致結核感染和發(fā)病的可能[20]。因此，WHO在《中低收入國家傳染性結核病接觸人群的篩查建議》[21]中強烈推薦對年齡<5歲、具有密切接觸史的兒童進行LTBI篩查，并評估是否存在活動性結核病。明確了LTBI和活動性結核病發(fā)病高危人群，及早給予預防性治療，可有效降低發(fā)病風險、減少發(fā)病的患者數(shù)量。

2.重視兒童結核病病史采集和臨床癥狀體征的檢查：兒童結核病診斷的3個重要環(huán)節(jié)包括病史和臨床癥狀體征、影像學檢查，以及實驗室檢查尤其是病原學檢測結果。由于兒童結核病臨床癥狀和體征不典型，作為診斷的首個環(huán)節(jié)——結核病密切接觸史的問詢更加重要。兒童結核病胸腔和外周淋巴結腫大比較常見，患兒多由于小氣道受壓或阻塞而表現(xiàn)為咳嗽、喘息、呼吸困難。此外，由于兒童肺外結核患者的比例高，臨床應重點監(jiān)測發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量降低等全身癥狀及局部癥狀體征(如淋巴結腫大等)[21]。

3. 加強新型診斷方法在兒童結核病中的系統(tǒng)評估：開展新技術新方法的研發(fā)及評估，是提高兒童結核病實驗室診斷水平的需要。 GeneXpert MTB/RIF技術作為新型全自動半巢式PCR擴增技術，已被WHO推薦用于成人及兒童結核病的診斷及診斷流程，但該實驗室診斷流程是否適合我國兒童結核病的診斷仍需要做進一步評價[23]。此外，環(huán)介導等溫擴增技術(TB-LAMP)[24]、分子線性探針技術(LPAs)[25]和分子探針技術(SL-LPA)[26]也開始應用于肺結核和耐藥結核病患者的診斷，但目前尚缺乏其在兒童結核病診斷中的大樣本評價研究。

兒童由于其發(fā)育的階段特殊性，其針對病原體的應答與成人不同，也就意味著兒童有其特有的生物標記。因此，篩選兒童結核病特異性的診斷標識物成為近年來關注的熱點。2014年美國的國立衛(wèi)生研究院(NIH)召集專家起草了一項關于發(fā)現(xiàn)和應用兒童結核病新型診斷標記物的藍圖[27]，提出兒童結核病理想的生物標志物應符合待測樣本易獲取、準確性高、可區(qū)分LTBI和活動性結核病、實驗平臺兼容性好等特點，以期推動兒童的新型診斷方法的研發(fā)。此外，隨著高通量檢測技術的發(fā)展和交叉學科的融合，一系列結核病早期診斷的新技術也逐漸被研發(fā)出來，如MTB全蛋白質(zhì)組抗原芯片[28]、基于納米顆粒富集MTB特異多肽的質(zhì)譜分析技術[29]等，但其在兒童結核病中的應用價值需要做進一步評估。

二、推動兒童LTBI與結核病的治療

1. 加強兒童LTBI預防性治療管理：目前兒童LTBI的治療方案包括：(1)口服異煙肼6個月或9個月；(2)口服利福平3～4個月；(3)口服異煙肼+利福平3～4個月；(4)直接督導下每周口服異煙肼+利福噴丁治療3個月[16]。方案的選擇一般遵循以下原則：傳染源患者的藥敏試驗結果、患兒基礎性疾病情況、藥物相互作用。此外，藥物的成本效益和依從性也是需要考慮的因素。例如，異煙肼9個月方案治療效果雖稍優(yōu)于6個月治療方案，但異煙肼6個月治療方案的成本效益高且患兒的依從性和療程完成情況更好，因此臨床醫(yī)師更傾向于選擇6個月的治療方案[22]。總之，接受預防性治療的兒童均應在嚴格的督導下完成療程。在治療過程中需要對患兒密切隨訪，定期進行臨床評估，以除外發(fā)展為活動性結核病的可能。同時定期監(jiān)測藥物不良反應，在每次返回醫(yī)療機構隨訪時，醫(yī)生均應就可能存在的藥物不良反應、治療療程、服藥依從性等問題對家長進行教育和輔導，以有效確保治療的順利完成。

2. 抗結核新型藥物的研發(fā)：MDR-TB的流行、抗結核藥物導致的不良反應，以及較長的治療周期是影響結核病治療效果的重要因素。研發(fā)適合兒童的抗結核藥物對于提高治療的依從性和完成率，防止耐藥結核病的發(fā)生非常重要。2017年WHO和聯(lián)合國兒童基金會[30]推薦將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺復方合劑用于治療兒童結核病，并指出該制劑為水分散片，口味好，易于被兒童接受，簡化了治療方案，應在全球推廣應用。隨著MDR-TB的流行，治療兒童MDR-TB的新藥目前也在研發(fā)和推廣中。如德拉馬尼被推薦用于6～17歲兒童和青少年的MDR-TB治療[31]。此外，老藥新用的抗結核藥物(如環(huán)絲氨酸、氯法齊明等)，以及抗感染藥物(如氟喹諾酮類藥物)等也逐漸用于MDR-TB的治療。盡管如此，兒童結核病的治療仍然不容樂觀，優(yōu)化治療方案、縮短治療療程、降低藥物不良反應等均是當前急需解決的重要問題。

結 語

隨著全球對兒童結核病的逐漸重視，兒童結核病的診斷和治療均有了很大的提升，我國對兒童結核病的防控也取得了一定的成績。但距離完全消滅結核病、實現(xiàn)兒童結核病零死亡的目標仍有很長的路要走。2018年WHO發(fā)布世界防治結核病日的主題——發(fā)揮領導力 終結結核病，其重點是從國家領導到各級、各部門領導，都可以為終止結核病發(fā)揮領導力；甚至還包括結核病患者、醫(yī)療工作者等，所有人都可以在自身所處的范圍內(nèi)成為努力終止結核病的領袖。