糖尿病對耐多藥肺結核的影響與對策

金龍 胡衛華 盧水華

耐多藥結核病(MDR-TB)是指結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病，是耐藥結核病的一種類型[1]。2017年世界衛生組織(WHO)在《全球結核病報告》中估算2016年我國新發結核病患者89.5萬例，其中耐多藥和利福平耐藥肺結核患者5.8萬例，我國仍然是全球結核病及MDR-TB高負擔國家之一[2]。

糖尿病是一種常見的全球流行性慢性內分泌和代謝性疾病，且在全球及我國發病人數呈現逐年上升趨勢。2010年統計得出我國糖尿病患病率為9.7%[3]，根據目前的發展趨勢，預計到2035年中國糖尿病患者例數將達到1.43億[4]。

糖尿病與結核病關系密切，糖尿病是結核病發生和惡化的重要危險因素[5]。為了探究糖尿病對耐多藥肺結核(MDR-PTB)的影響，筆者結合國內外文獻資料，對MDR-PTB并發糖尿病的發病率、臨床特征、影像學特點、呼吸道其他細菌感染、抗結核藥物的選擇和應用及治療轉歸等進行綜合分析。

一、糖尿病對MDR-PTB發病率的影響

隨著糖尿病患病率的增加和MDR-PTB的流行，很多學者研究了糖尿病對MDR-PTB發病情況的影響。Rifat等[6]研究肯定了并發糖尿病的結核病患者中MDR-TB發病率增加，但不能區分原發性耐藥和獲得性耐藥。Magee等[7]研究提示，糖尿病并發肺結核患者中肺結核原發耐多藥風險增加，而糖尿病前期并發肺結核患者中肺結核原發耐多藥風險未增加。Chang等[8]進行的前瞻性病例-對照研究認為，糖尿病與肺結核獲得性耐藥的產生有一定的關聯性。Mehta等[9]進行的橫斷面調查發現，糖尿病使肺結核患者發生利福平耐藥的風險增加近2倍。刁麗麗[10]研究發現，復治肺結核患者并發糖尿病后耐藥率明顯升高，且血糖水平越高耐藥率越高。宋其生等[11]研究認為，無論是單因素分析，還是多因素分析，都顯示糖尿病是MDR-PTB發生的危險因素。與上述研究結論不同的是，Mi等[12]研究發現，糖尿病對MDR-PTB的發病沒有影響；段慧萍[13]認為并發糖尿病的肺結核患者耐藥率并不高于未并發糖尿病的肺結核患者，這可能與研究方法、樣本量、研究群體等不同有關。

雖然在糖尿病是否為MDR-PTB發生的重要危險因素方面存在不同的觀點，但從上述研究資料來看，大部分研究結果肯定了糖尿病對MDR-PTB的發病是有一定影響的，糖尿病提高了MDR-PTB的發病率[14]。

二、糖尿病對MDR-PTB臨床特征的影響

Magee等[15]將并發糖尿病的MDR-PTB患者和單純MDR-PTB患者在開始治療前進行了比較，結果發現二者的臨床特點是相似的，均出現肺部空洞和病灶播散，但并發糖尿病的MDR-PTB患者較單純MDR-PTB患者年齡大、較少有結核病治療史及肺外播散、痰菌檢查結果多≥“++”。 Kang等[16]的研究顯示，并發糖尿病的MDR-PTB患者的平均年齡和體質量指數高于未并發糖尿病的MDR-PTB患者，但MDR-PTB并發糖尿病患者的治療成功率明顯低于單純MDR-PTB患者。此外，罕有作者分析糖尿病并發MDR-PTB患者的臨床特點或將糖尿病并發MDR-PTB患者和單純MDR-PTB患者的臨床特點進行比較。但是，并發糖尿病的結核病患者在過去24 h更易出現咳嗽、發熱、高熱、乏力等癥狀，在過去1個月更易出現咳嗽、咳痰、高熱等癥狀[17]。

三、糖尿病對MDR-PTB影像學特征的影響

與MDR-PTB并發糖尿病患者影像學特征相關的文獻資料非常少。沈潔與封士成[18]以58例MDR-PTB并發糖尿病住院患者為觀察組，同期單純MDR-PTB患者72例為對照組，研究結果發現MDR-PTB并發糖尿病患者較單純MDR-PTB患者病情重、干酪病灶多、空洞多、排菌及復治患者多，病變范圍往往累及3個肺葉及以上，高分辨率CT(HRCT)多表現為斑片狀模糊陰影和多發性結節。從而得出結論，MDR-PTB并發糖尿病患者肺內病灶分布廣泛，并發癥多，胸部HRCT影像顯示病變往往同時累及數個肺葉。

未來還需要更多的研究分析MDR-PTB并發糖尿病患者的影像學特點，以提高臨床醫生早期識別和排查MDR-PTB并發糖尿病的意識和能力。

四、糖尿病對MDR-PTB患者呼吸道其他細菌感染的影響

糖尿病患者不僅容易感染結核分枝桿菌，也容易發生其他病原菌的感染[19]。孫利華[20]分析了17例MDR-PTB并發糖尿病患者住院治療期間的細菌感染資料，結果17例患者均有真菌感染，14例伴有革蘭陰性菌生長，且耐藥率很高。從而得出結論，MDR-PTB并發糖尿病患者其他細菌感染率要明顯高于單一病種的患者。銀春蓮[21]回顧分析了98例 MDR-PTB并發糖尿病患者的臨床資料，分析其痰培養中其他致病菌感染情況，結果顯示，98例患者中有48例(48.98%)感染真菌；3例(3.06%)感染革蘭陽性菌；95例(96.94%)感染革蘭陰性菌；而且耐藥率較高。盛云峰等[22]分析了471例MDR-PTB并發糖尿病患者，其中有130例發生肺部感染，感染率為27.60%；從深部痰液及支氣管灌洗液中共分離出病原菌139株，革蘭陰性菌占52.52%，其肺部感染發生率及革蘭陰性菌感染率與Dey等[23]及Koul等[24]研究結果基本相同，且各類病原菌對多種抗生素耐藥。

由此可以認為，MDR-PTB并發糖尿病患者易感染其他多種病原菌，導致肺部發生感染，尤其是革蘭陰性菌感染，且病原菌對抗生素的耐藥率很高，為整體治療增加了難度。

五、糖尿病對MDR-PTB抗結核藥物選擇和應用的影響

糖尿病可導致多種并發癥，如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性心腦血管病變、糖尿病性腎病、糖尿病性周圍神經病變等[25]。MDR-PTB因對異煙肼和利福平這2種最有效的一線抗結核藥物同時產生耐藥，因此，在治療時需要選擇4種以上有效抗結核藥物才能組成化療方案，而且治療時間長達24個月。由于治療MDR-PTB應用的抗結核藥物種類多，且絕大部分為二線抗結核藥物，加之治療時間長，劑量多大于對藥物敏感結核病的用量，因此，患者發生藥物不良反應的可能性更大[26]。部分抗結核藥物發生的不良反應可直接或間接誘發糖尿病并發癥，并使其病情加重。

作為MDR-TB治療的核心藥物，氟喹諾酮類藥物可引起糖代謝異常，導致血糖波動；使用莫西沙星患者出現高血糖的比率為0.6%，出現低血糖的比率為1.0%；使用左氧氟沙星患者出現高血糖的比率為0.39%，出現低血糖的比率為0.93%；而加使用替沙星對患者糖代謝的影響則更大，可使患者發生嚴重的高血糖、低血糖、糖代謝異常或糖尿病[27]。李艷靜等[28]研究發現，左氧氟沙星在糖尿病并發肺結核患者體內的血藥濃度峰值較單純肺結核患者明顯升高，提示MDR-PTB并發糖尿病患者在應用左氧氟沙星治療時應根據實際情況適當調整劑量，以避免發生藥物不良反應。

注射類抗結核藥物(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)的主要藥物不良反應是腎毒性，可導致患者出現蛋白尿、血尿、血尿素氮或肌酐升高。故MDR-PTB并發糖尿病患者發生糖尿病腎病時應慎用。

此外，吡嗪酰胺的代謝產物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的排泄，從而引起高尿酸血癥；乙胺丁醇可引起視神經炎；利奈唑胺除可引起視神經損傷和末梢神經炎外，尚有資料顯示其有可能提高某些降糖藥物所致的低血糖發生率[29]。這些藥物不良反應可誘發糖尿病并發癥或使原有并發癥進一步加重，從而影響抗結核藥物的應用。

由此可見，MDR-PTB并發糖尿病患者，尤其是患者出現糖尿病并發癥時，較難選擇合適的抗結核藥物組成有效的化療方案，即便選取上述幾種藥物聯合應用，為避免發生藥物不良反應，要根據患者的實際情況適當調整藥物劑量；并且，在應用過程中發生藥物不良反應時，往往會更換藥物或停藥，甚至中斷治療而影響療效。

六、糖尿病對MDR-PTB治療轉歸的影響

MDR-PTB的治療轉歸包括治愈、完成治療、失敗、死亡、丟失、不能評價、治療成功[27]。痰菌陰轉是判斷療效的重要指標。Kang等[16]研究顯示，并發糖尿病的MDR-TB患者治療成功率為36.0%，明顯低于單純MDR-TB患者的47.2%，患者的平均存活時間也低于單純MDR-TB患者，在接受MDR-TB治療并隨訪8～11年的患者中，發現糖尿病獨立地與治療失敗和死亡的風險增加相關；Chung-Delgado等[30]指出，糖尿病增加了MDR-TB患者的死亡風險；Salindri等[31]的研究顯示，糖尿病可降低MDR-TB患者的痰菌陰轉率。可見，糖尿病對MDR-PTB的治療轉歸有著明顯的不利影響。

七、糖尿病對MDR-PTB產生不利影響的可能機制

關于糖尿病對MDR-PTB產生不利影響的機制尚沒有明確的闡述，筆者結合現有的文獻歸納認為高血糖水平是糖尿病影響MDR-PTB的根本因素。這是因為：(1)血糖水平較高者體內葡萄糖、甘油三脂、膽固醇等水平異常升高，為結核分枝桿菌包括耐藥菌提供了良好的生存及繁殖環境，加速了結核分枝桿菌的繁殖和變異，大大增加了耐藥菌出現的風險；(2)持續高血糖狀態可使外周血淋巴細胞的免疫活性降低，同時還可抑制自然殺傷細胞的細胞免疫功能，促進結核分枝桿菌免疫逃逸，導致機體清除結核分枝桿菌不完全，容易造成結核分枝桿菌的突變和耐藥性增強；(3)結核病控制不佳及使用部分抗結核藥物可導致血糖升高，而血糖升高又促使耐藥結核分枝桿菌生長繁殖及患者免疫功能進一步下降，形成糖尿病與MDR-PTB相互影響的惡性循環[32-34]。由此可見，在MDR-PTB并發糖尿病患者的整個治療過程中，對血糖的良好控制和抗結核藥物的選擇都是極其重要的。

綜上所述，糖尿病對MDR-PTB的發病率、臨床特征、影像特點、呼吸道其他細菌感染、抗結核藥物的選擇和應用，以及治療轉歸均產生不利的影響。因此，在糖尿病患病率和MDR-PTB流行增加的背景下，我們應關注MDR-PTB并發糖尿病這一特殊疾病，了解該類患者的臨床特征，盡早有效地控制血糖，合理選擇有效的抗結核藥物，及時發現并處理治療過程中出現的藥物不良反應，同時及時治療糖尿病并發癥。只有如此，才能提高MDR-PTB并發糖尿病患者的治療成功率，從而控制傳染源，減少耐藥菌的傳播。