脂肪因子Chemerin與代謝相關疾病的研究進展

鄭曉娟, 安秀琴, 楊 斐, 劉近春

山西醫科大學第一醫院消化內科,太原 030001

Chemerin是一種新近發現的脂肪因子，是G蛋白偶聯受體人趨化因子受體 1(CMKLR1/ chemR23)的配體配體[1]。Chemerin在肝臟和脂肪組織中高表達，其循環水平與體質指數(BMI)、三酰甘油、血壓等密切相關[2]。 Chemerin表達、分泌、活化及信號轉導等受到嚴格調控。Chemerin一般以其不活躍的前體形式prochemerin存在于循環，當機體發生凝血、纖溶、炎癥級聯反應等時，其前體經蛋白酶水解為具有生物活性的chemerin[3]。Chemerin通過與其受體CMKLR1、G蛋白偶聯受體(GPR1)、C-C類趨化因子受體樣蛋白2(CCRL2)結合而發揮作用。

代謝綜合征(metabolic syndrom, MS)主要臨床改變包括中心性肥胖、糖尿病或糖損害、高血壓和血脂異常。胰島素抵抗(IR)是MS的常見病理生理基礎。隨著生活方式和飲食結構的改變，MS的患病率增加[4]。在人體中，循環chemerin水平是與MS多個組分密切相關，包括BMI、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血壓等。

1 Chemerin與炎癥的關系

在多種炎癥相關疾病中，循環chemerin水平增高[5-8]。Chemerin最初是以炎癥因子被發現的[9-10]。研究[3]發現，chemerin可促進表達CMKLR1的白細胞趨化，如未成熟的樹突細胞、未成熟的髓系樹突細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等，且chemerin可激活樹突細胞。Luangsay等[11]研究發現，在急性病毒性肺炎小鼠模型中，chemR23可抑制肺部炎癥反應并增強肺部抗病毒能力；在酵母聚糖誘導的小鼠腹膜炎中，用chemerin進行干預后，促炎介質表達減少、中性粒細胞減少63%、單核巨噬細胞減少62%[5]。Parlee等[12]研究表明，腫瘤壞死因子α(TNF-α)可促進脂肪細胞合成和分泌prochemerin。Chemerin在巨噬細胞高表達[13]，而血清chemerin與促炎因子白細胞介素6(IL-6)、TNF-α等正相關[14]。在炎癥性腸病患者中，循環中chemerin水平增高，說明chemerin可能在潰瘍性結腸炎以及克羅恩病中發揮促炎效應[6]。Luangsay等[11]在小鼠急性肺炎模型中發現，chemerin具有促炎和抗炎雙重作用。Rourke[15]指出，chemerin作為脂肪生成、糖代謝和炎癥的重要調節物，在巨噬細胞浸潤脂肪組織中起重要作用。Chemerin通過其受體表現抗炎特性或者促炎特性，這可能與在不同炎癥階段，chemerin不同同分異構體所占主導地位有關。

2 Chemerin與肥胖的關系

研究[16-17]表明，與肥胖相關的代謝性疾病由炎癥細胞(主要為脂肪組織中的巨噬細胞)聚集加重慢性低度炎癥，釋放炎癥介質，進而導致脂肪組織炎癥進展。這種低度炎癥是IR和相關代謝并發癥如2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發生發展的基礎。而chemerin由白色脂肪組織分泌，與脂肪含量和分布密切相關，并可影響脂肪組織的分化以及參與低級炎癥反應。

Chemerin已被證明與肥胖密切相關[17]。Chemerin影響肥胖的可能機制如下：首先，chemerin能促進脂肪細胞分化與代謝；其次，chemerin在一定程度上能抑制脂肪分解；此外，chemerin可能參與炎癥免疫反應。研究[18]表明，肥胖人或肥胖動物中，循環chemerin水平均提高，且與MS的各指標正相關。肥胖患者脂肪組織中聚集著大量表達CMKLR1的白細胞，包括未成熟的樹突細胞、 巨噬細胞和自然殺傷細胞[19]。研究[20]表明，血清chemerin水平與BMI正相關。Fatima等[7]發現，肥胖患者中BMI大于25 kg/m2者的血清chemerin水平明顯高于BMI低于25 kg/m2患者。研究[21]發現，相比消瘦人群，在肥胖患者中，尤其是伴有IR的患者中，chemerin受體CMKLR1的表達水平上升；而且CMKLR1高表達的個體腹部脂肪堆積更多，代謝標志物水平上升。動物實驗[22]顯示，在糖耐量正常的動物中，內臟脂肪chemerin的基因表達比皮下脂肪更多，而內臟脂肪堆積與肥胖的相關性更為顯著。血清chemerin與腰臀比正相關[23]。磁共振量化內臟脂肪后發現，內臟脂肪與2型糖尿病高危個體編碼chemerin的RARRES2基因變異密切相關[24]。另外，研究[18,25]發現，在接受減肥手術的病態肥胖(BMI>40 kg/m2或 BMI≥35 kg/m2，合并危及生命的心肺疾病或嚴重糖尿病)患者中，chemerin血清濃度的持續降低與體質量減輕及代謝參數的改善相關。

3 Chemerin與多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)的關系

PCOS是女性常見的內分泌代謝疾病，5%～10%的育齡婦女患有此病[26]。Chemerin可能在PCOS的發生和發展中起重要作用。研究[8]表明，與對照組相比，高雄激素PCOS患者血清chemerin顯著提高。在肥胖女性和患有PCOS的患者中發現，血清中chemerin的水平較高，而經二甲雙胍治療后降低[8]。動物實驗[27]表明，重組chemerin可抑制正常小鼠顆粒細胞基礎雌二醇的分泌以及卵泡刺激素誘導的孕酮和雌二醇的分泌，表明chemerin及其受體在卵泡的生長成熟中發揮重要作用。在雙氫睪酮誘導的PCOS小鼠模型中，CMKLR1缺乏可顯著改善PCOS小鼠臨床癥狀及卵巢基因的表達，較野生型小鼠能維持相對正常的發情周期，也有更高的雌激素和孕激素水平[28]，這可能與chemerin可以抑制類固醇的分泌有關。類固醇生成的關鍵酶，如急性調節蛋白、細胞色素P450、3β-類固醇脫氫酶等在CMKLR1敲除的小鼠中表達都下調[29]。此外，研究[30]發現，CMKLR1可由人類子宮產生和表達，可出現在蛻膜細胞、基質細胞及絨毛外細胞滋養細胞，而非蛻膜內皮細胞；CMKLR1在子宮蛻膜化時上調，表明其在懷孕早期血管重建中扮演重要角色。

4 Chemerin與糖尿病的關系

脂肪組織通過釋放各種脂肪因子影響內分泌活動或參與機體炎癥，而炎癥是IR和糖尿病的發展的核心環節。Chemerin在這個過程中發揮重要作用[31]。Weigert等[32]發現，在2型糖尿病患者中，C反應蛋白高的患者chemerin水平更高。Chemerin可通過介導IR[24]及調節肝細胞、肌細胞等靶組織對胰島素的敏感性[33]來影響糖脂代謝及炎癥過程。體外研究[34]中發現，胰島素也可影響chemerin的分泌，長時間胰島素注射可使人類脂肪組織外植體中chemerin的分泌增加。經二甲雙胍或吡格列酮治療后，糖尿病患者血漿chemerin水平降低[35]。其中，吡格列酮可通過作用于過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPAR-γ)來改善血糖水平，而PPAR-γ參與調節脂肪細胞脂質沉積及細胞因子分泌[32]。

然而，chemerin與2型糖尿病是否相關仍有爭議。研究[36]表明，在3T3-L1脂肪細胞中，chemerin可通過胰島素信號通路影響葡萄糖的攝取，表明chemerin可調節脂肪組織的胰島素敏感性，增加chemerin濃度，胰島素濃度下降。但該研究也表明，患者空腹胰島素(FSI)與血清chemerin正相關，即需要增加chemerin來增強胰島素敏感性。因此，chemerin與胰島素的關系需要進一步的探索。

5 Chemerin與腎臟疾病的關系

IR可促進慢性腎病的發生，即使在腎小球濾過率正常的輕到中度慢性腎臟病患者中，IR也非常普遍。氧化應激、內質網應激、炎癥、維生素D缺乏等都可通過抑制胰島素受體通路PI3K-Akt通路來促進IR。而chemerin與炎癥、IR密切相關，因此chemerin在慢性腎病中可能扮演重要角色。研究[37]發現，肌酐清除率、血清肌酐與血清chemerin密切相關。與健康個體相比，慢性腎臟疾病患者的血清中chemerin水平增高；終末期腎病患者進行腎臟移植后，患者血清中的chemerin恢復正常，也提示chemerin與患者腎功能密切相關[38]。此外，與其結構類似的緩激肽在腎臟中高表達[3]。

6 Chemerin與心血管疾病的關系

Chemerin與心血管疾病密切相關。循環中高chemerin水平是獨立于其他心腦血管的危險因素，使冠狀動脈疾病風險和增加動脈粥樣硬化程度增加[39]。在穩定性心絞痛患者中，斑塊數量與chemerin正相關[40]。 Chemerin促進心血管疾病可能與chemerin可改變內皮黏附水平、內皮細胞對脂質和糖的滲透，或調節E選擇素和細胞間黏附分子-1((ICAM-1)之間的相互作用等有關[41]。Chemerin還可增加基質金屬蛋白酶(MMP)的產生，而體外實驗證明MMP在血管重塑和生長中扮演重要角色[42]。此外，頸動脈內膜中層厚度增加是心肌梗死、腦梗死等心血管疾病發生的危險因素。Ali等[43]研究發現，頸動脈內膜中層厚度與chemerin正相關。在一項對中國患者中的研究中，冠心病患者相比健康人群的血清中的chemerin水平更高[44]。Bozaoglu等[17]發現，MS患者chemerin水平較健康人群高，其與血壓、三酰甘油、空腹血糖、收縮壓等密切相關。Takahashi等[36]也發現，chemerin水平與收縮壓、三酰甘油、空腹血糖正相關，與高密度脂蛋白(HDL)負相關。此外，有研究[39]表明，血清chemerin水平與動脈粥樣硬化并發癥正相關。

7 Chemerin與NAFLD的關系

NAFLD是MS在肝臟的主要表現。不同的脂肪因子可能在脂肪浸潤的肝臟炎癥和纖維化進展中發揮了至關重要的作用[17,45]。然而，這些脂肪細胞因子及其在NAFLD發病中的作用尚待研究。研究[12]報道，chemerin及其受體在肝臟中高表達，這表明肝臟是脂肪信號的另一個重要目標。Chemerin在肝代謝調控中的潛在機制可能在于其對肝臟天然免疫細胞的直接作用，包括Kupffer細胞和自然殺傷細胞。Asalah等[46]研究表明，在高脂飲食喂養或NAFLD大鼠中，血清chemerin逐漸增加且血清chemerin水平與肝損傷的病理組織學評分正相關。Weigert等[32]表明，肥胖患者全身血清chemerin濃度及脂肪組織增加。Asalah等[46]研究表明，與正常對照組相比，NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清chemerin濃度顯著增高。此外，Zabel等[47]表明，肝硬化患者肝臟血漿chemerin增高。研究[18]表明，在病態肥胖患者中，chemerin與脂肪肝標志物密切相關，并可在手術減肥后明顯降低。

綜上所述，chemerin與代謝相關疾病密切相關，其可能為代謝性疾病發生的重要環節。研究chemerin在代謝相關疾病中的病理生理基礎，或許可為延緩或治療代謝相關疾病如2型糖尿病、NAFLD、心血管疾病等提供新靶點。

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