《結核病分類》與《肺結核診斷》衛生行業新標準中關于結核性胸膜炎的解析

陳效友

中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會于2017年11月9日發布了《WS 196—2017結核病分類》與《WS 288—2017肺結核診斷》兩項強制性衛生行業標準，并且于2018年5月1日起施行；同時廢止《WS 196—2001結核病分類》和《WS 288—2008肺結核診斷》。筆者就新標準中關于結核性胸膜炎的相關規定與內容進行解讀與分析，以便大家更好地貫徹實施新標準。

結核性胸膜炎是由于結核分枝桿菌直接感染和(或)胸膜對結核分枝桿菌菌體成分產生遲發型變態反應而發生的炎癥，部分患者表現為咳嗽、發熱、胸痛甚至呼吸困難，以及少至中量胸腔積液；少數患者可出現大量胸腔積液的體征。結核性胸膜炎在美國和巴西約占結核病的4%，南非約占20%[1]。在中國尚無完整的流行病學資料[2]。

1978年在廣西柳州召開的第一次全國結核病防治工作會議，將結核性胸膜炎劃歸為Ⅴ型肺結核；然而，在1998年的結核病分類中，將結核性胸膜炎調整為Ⅳ型結核病，盡管沒有明確歸為肺外結核，但其實在臨床實踐中，均作為肺外結核來看待。本次新的衛生行業標準《WS 196—2017結核病分類》中將其歸為第五型肺結核。

結核性胸膜炎的診斷標準

2017版《WS 288—2017肺結核診斷》中對于結核性胸膜炎的診斷標準從3個層面展開。

一、疑似患者

凡符合下列第1與2項目的條款之一者，系為疑似患者。

1.影像學表現：影像學檢查表現為少量或中大量的游離胸腔積液，或存在于胸腔任何部位的局限積液，吸收緩慢者常并發胸膜增厚粘連，或表現為胸膜結核瘤及膿胸者。

2.其他臨床特征：5歲以下兒童，出現患側可聞及胸膜摩擦音，或患側胸廓飽滿，肋間隙增寬，氣管向健側移位，叩診呈濁音至實音，聽診呼吸音減弱至消失。或出現患側胸廓塌陷、肋間隙變窄，以及呼吸運動受限，叩診為濁音，聽診呼吸音減弱；同時具備以下中的任何一條：(1) 有肺結核患者接觸史者。(2) 結核菌素皮膚試驗呈現中度陽性或強陽性者(硬結平均直徑≥10 mm，<15 mm為中度陽性；硬結平均直徑≥15 mm或局部出現雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為強陽性)。(3) γ干擾素釋放試驗(IGRA)檢測結果陽性者。

二、 臨床診斷患者

具備胸腔積液的影像學特征、滲出性胸腔積液和腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)升高，同時具備下列任何一項，系為臨床診斷患者：(1)結核菌素皮膚試驗呈現中度或強陽性者(硬結平均直徑≥10 mm，<15 mm為中度陽性；硬結平均直徑≥15 mm 或局部出現雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為強陽性)。(2) IGRA檢測結果陽性者。 (3)結核分枝桿菌抗體檢測結果陽性者。

三、確診患者

凡符合下列項目之一者，系為確診患者：(1)具備胸腔積液的影像學特征，以及胸腔積液或胸膜病理學檢查符合結核病病理學改變者；病理學檢查表現為上皮細胞樣肉芽腫性炎，光學顯微鏡下可見大小不等和數量不同的壞死性和非壞死性肉芽腫，或輔以抗酸染色涂片陽性或利用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction, PCR)檢測陽性。(2)具備胸腔積液的影像學特征及胸腔積液病原學檢查，符合抗酸染色涂片顯微鏡檢查陽性或分枝桿菌培養陽性，菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群或結核分枝桿菌核酸檢測陽性者。

新標準解讀

一、胸腔積液的影像學特征[3]

結核性胸膜炎分為干性胸膜炎和滲出性胸膜炎。干性胸膜炎為胸膜的早期炎性反應，通常無明顯的影像表現；滲出性胸膜炎表現為少量、中量或大量胸腔積液。所謂的影像學檢查技術包括傳統的胸部X線攝影和胸部CT，由于胸部X線攝影對發現胸腔積液的敏感度不及胸部CT掃描，胸腔積液量小于300 ml往往不易發現。

當胸腔積液只有少量(300～400 ml)時，在正位胸片上，僅表現為肋膈角變鈍，若旋轉為斜位或側位時可顯示。當胸腔積液為中量(大于500 ml)時，在正位胸片上表現為典型的內低外高的曲線；當胸腔積液為大量(大于1000 ml)時，在正位胸片上表現為一側胸腔的致密陰影，有時僅肺尖可見小部分透亮的被壓縮的肺組織，患側肋間隙增寬，氣管和縱隔向健側移位。

胸腔積液的CT掃描表現為肺外周與胸壁呈平行的弧形、新月形或半月形影，密度均勻，呈液性密度。改變體位掃描，可以有形態上的改變，包裹性積液CT掃描表現為胸壁的圓形或凸鏡狀高密度影，呈液性密度。

二、胸腔積液滲出性和漏出性的定性

胸腔積液臨床上首先需要區分是漏出液還是滲出液，采用Light標準，Light標準具體包括如下三點：(1)胸腔積液總蛋白與血清總蛋白的比值>0.5；(2)胸腔積液乳酸脫氫酶(LDH)與血清LDH的比值>0.6；(3)胸腔積液LDH絕對值>200 U/L或大于血清LDH正常值上限的2/3[4]。符合上述3條中的任何一條標準，可認定為滲出液；但在部分的漏出液患者中，因應用利尿劑等因素，大約25%的漏出液按照Light標準被認定為滲出液[5]。

三、痰細菌學陽性對結核性胸膜炎的診斷價值

有研究發現，結核性胸腔積液患者中，有20%～50%的患者并發肺部陰影[6-7]。在一項前瞻性的研究報告中指出，甚至高達86%的結核性胸腔積液患者并發肺部陰影[8]。

因此，痰抗酸染色涂片檢查對結核性胸膜炎的診斷值得重視。有研究報道，對結核性胸膜炎患者的自然痰進行抗酸染色檢查，陽性率可達0%～30%[9]；然而，誘導痰的抗酸染色陽性率則高達52%～55%[10]。因此，在結核性胸膜炎疑似患者中，盡管肺部未見明顯病變，建議對患者進行痰抗酸染色檢查。

四、組織病理學特征對結核性胸膜炎的診斷價值

典型的病理學特征是結核病診斷的金標準之一，增生性病灶是結核病病理學特征性的改變，主要表現為肉芽腫形成，包括壞死性和非壞死性肉芽腫，有時形成結核結節。肉芽腫病變的主要成分為類上皮細胞(亦稱上皮樣細胞)及多核巨細胞。

胸膜表面的活體組織病理活檢發現干酪性肉芽腫抗酸染色陽性是確診結核性胸膜炎的證據[11]。在結核病高流行地區，抗酸染色檢測陽性不是必須的，病理檢查為干酪性肉芽腫就可以做出診斷[12]。

五、ADA對結核性胸膜炎的診斷價值[13]

ADA是一種與機體細胞免疫活性有關的核酸代謝酶，廣泛存在于人體各組織中，以盲腸、腸系膜、脾、胸腺中含量最高，ADA主要的同工酶有ADA1和ADA2，ADA2在結核性胸腔積液中升高，而ADA1在其他細菌性膿胸中升高。

Gui和Xiao[14]薈萃分析了ADA診斷結核性胸膜炎的價值，共納入12個研究，865例結核性胸膜炎和1379例非結核性胸膜炎患者；ADA檢測胸腔積液的匯總敏感度和特異度分別為86.0%和88.0%，陽性似然比和陰性似然比分別為63.2%和15.0%。盡管研究結果提示其具有較高的敏感度和特異度，但仍然存在著假陰性較大的不足。同時在納入的12項研究中，其臨界值(cut-off值)均不盡相同，但ADA≥50 U/L時，診斷的敏感度和特異度最高。

不過值得注意的是，在結核病患病率高的地區，臨床可疑結核性胸膜炎時，ADA水平的升高可以作為重要證據并開始進行抗結核藥物治療，在胸腔積液單個核細胞優勢(>75%)及ADA>40 U/L時，可以實施診斷性抗結核藥物治療。相反，在結核病低流行國家，ADA檢測的陰性預測值(NPV)高，而陽性預測值(PPV)低； 因此，在這些國家和地區，ADA<30 U/L時，可以作為排除結核性胸膜炎診斷的重要證據。

另外，在老年人和吸煙的結核性胸膜炎患者中，ADA水平偏低[15]；相反，在類風濕性積液、其他細菌的膿胸、間皮瘤、肺癌、肺炎旁積液和血液系統惡性腫瘤的人群中ADA水平偏高[16]。此外，ADA對結核性胸膜炎診斷時，除了考慮其檢測的敏感度和特異度時，還需要結合當地人群結核病的患病率。

六、IGRA的診斷價值

IGRA是在免疫學2個基本原理的基礎上建立起來的，抗原首次刺激導致T細胞致敏，同類抗原再次刺激導致T細胞活化，活化的T細胞可分泌大量的細胞因子。體外應用結核分枝桿菌特異性抗原[早期分泌抗原靶-6(ESAT-6)和培養濾液蛋白-10(CFP-10)]刺激外周血中T淋巴細胞，檢測分泌γ干擾素的量或分泌γ干擾素T細胞的數量來認定檢測結果的陽性或陰性。其主要用于潛伏結核感染的診斷。臨床實踐中，研究者們試圖采用該檢測技術來診斷活動性結核病并評價其應用價值。

Aggarwal等[17]薈萃分析了20個檢測全血(1085例)和14個(727例)檢測胸腔積液的研究，匯總敏感度和匯總特異度在全血檢測中分別為77%和71%，在胸腔積液中分別為72%和78%。Ji等[18]報道，在389例肺結核(涂陽120例，涂陰269例)和113例肺外結核，以及81例肺部其他疾病患者和100名健康對照者中，應用IGRA進行檢測的結果顯示，無論是涂陽肺結核還是涂陰肺結核患者，檢出陽性率分別為90.8% (109/120)和89.6% (241/269), 差異無統計學意義(P>0.05)；肺結核和肺外結核的陽性率分別為90.0% (350/389)和 87.6% (99/113)，兩者差異亦無統計學意義(P>0.05)；提示IGRA檢測在臨床上對涂陰和肺外結核具有一定的診斷價值。從而可以看出，IGRA無論是在全血還是在胸腔積液中進行檢測，對結核性胸膜炎的診斷價值有限。IGRA目前檢測的成本較高，不適合用于結核性胸膜炎的診斷。

七、分子生物學檢測技術的診斷價值

實時熒光定量PCR技術自應用于肺結核診斷以來，以其敏感度高、特異度好，在臨床上受到青睞；但在結核性胸膜炎的診斷中，針對胸腔積液檢測的敏感度在26.3%～67.8%之間[19]。近年來，開發的GeneXpert 技術是一種以PCR為基礎的探針雜交檢測技術，能同時檢測結核分枝桿菌和其利福平耐藥基因(rpoB)是否存在突變，該技術已實現自動化，在接受標本后2 h內可獲得結果。但Sehgal等[20]的薈萃分析發現，在21個研究中，以培養陽性作為“金標準”的2167例結核性胸膜炎患者中GeneXpert 技術檢測的匯總敏感度為51.4%，而在10個研究以臨床綜合診斷為標準的937例結核性胸膜炎患者的匯總敏感度僅為22.7%，無論是“金標準”還是綜合診斷標準，其匯總特異度均在98%以上。

從目前的數據看來， GeneXpert 技術在結核性胸膜炎中的診斷價值有限。其原因可能是胸腔積液中結核分枝桿菌的細菌載量較低的緣故。

新標準的亮點

本次包括結核性胸膜炎在內的新的結核病分類國家標準是近20年來較為系統地針對所有結核病在內的綜合修訂，能較為全面地反映結核病診斷標準的全貌，實用性和可操作性強。

新版的診斷標準依然繼承既往結核性胸膜炎診斷標準中的核心內容，由于內科胸腔鏡檢查的日益開展，強調了病理學檢查在確診結核性胸膜炎中的重要性，同時對病理學檢查結果做了詳細描述。

幾點建議

盡管新標準具有很好的實用性和可操作性，但依然存在一些不足，筆者為此提出如下幾點建議。

1.有關ADA臨界值的界定：新標準臨床診斷患者中，將胸腔積液的影像學特征、滲出性胸腔積液和ADA升高，作為基本診斷條件，同時具備結核菌素皮膚試驗中度陽性或強陽性、IGRA檢測陽性和結核分枝桿菌抗體檢測陽性中的任意一項。但沒有明確ADA升高到何種水平為臨界值，導致臨床可操作性不強。由于不同的研究，所選擇的研究對象不同，有關ADA采取的臨界值也有所不同，但多數研究通常采取胸腔積液中ADA≥40 U/L作為臨界值。

2.忽略了胸腔積液常規檢測結果的價值：結核性胸膜炎的發病機制目前主要認為系結核分枝桿菌直接侵犯胸膜引起或結核分枝桿菌菌體成分或代謝產物引發的遲發型變態反應所致。因此，胸腔積液中往往系單個核細胞為主。胸腔積液常規檢測分類中，單個核細胞為主(≥75%)是結核性胸膜炎診斷較為重要的證據之一。有研究報道，在結核病高負擔國家，胸腔積液常規檢查中，檢測結果為單個核細胞為主(≥75%)、胸腔積液≥40 U/L，可以進行診斷性抗結核藥物治療[21]。

3.忽略了診斷性治療的診斷價值：無論是結核性胸膜炎還是其他類型的結核病，能夠滿足確定診斷的指標有限；針對臨床上一些疑似患者和臨床診斷患者，開展實時的診斷性治療依然必要，療效滿意的疑似患者或臨床診斷患者，最后可以作為確定診斷的依據。

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