兒童肺結(jié)核的診斷進展

李惠民 趙順英

兒童結(jié)核病目前仍然是發(fā)展中國家重要的公共問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2016年全球約有104萬兒童新患結(jié)核病，占全部結(jié)核病總數(shù)的10%，20萬兒童因結(jié)核病死亡[1]。肺結(jié)核是兒童結(jié)核病的主要類型，占70%～80%以上。由于臨床癥狀缺乏特異性，肺部病變中結(jié)核分枝桿菌數(shù)量少以及留取痰標(biāo)本困難，兒童肺結(jié)核的診斷存在很大挑戰(zhàn)，在全球范圍內(nèi)均存在診斷和報告不足。估計我國現(xiàn)有兒童結(jié)核病患者約10萬例，但每年報告的肺結(jié)核患者數(shù)僅有5000～8000例[1]。2017年11月9日，中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)新標(biāo)準(zhǔn)《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》出臺，并將于2018年5月1日起施行。新版診斷標(biāo)準(zhǔn)增加了兒童肺結(jié)核的診斷要點，將對提高兒童肺結(jié)核的診斷水平具有重要意義。相對于成人，兒童肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實驗室檢查及鑒別診斷等有其相對特殊性，為提高對兒童肺結(jié)核新診斷標(biāo)準(zhǔn)的理解，筆者就新標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于兒童肺結(jié)核診斷的若干問題進行解讀，并結(jié)合文獻論述兒童肺結(jié)核的診斷進展。

一、流行病學(xué)史

兒童肺結(jié)核多由罹患活動性肺結(jié)核的成人傳染而來[2]。因此，明確近期(1年內(nèi))與活動性肺結(jié)核尤其痰涂片抗酸染色陽性或痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的成人患者有密切接觸史，對兒童肺結(jié)核診斷很有意義。密切接觸史指與肺結(jié)核患者生活在同一家庭中，或者頻繁接觸，如兒童看護者和學(xué)校人員。5歲以下兒童家庭內(nèi)傳染可能性較大，年長兒童需要注意來自家庭外的傳染，如同學(xué)和老師等。由于一些成人已患肺結(jié)核，但并未就診，可導(dǎo)致與之密切接觸的兒童陽性接觸史傳達信息錯誤。若與兒童密切接觸的一級和二級親屬、學(xué)校和幼兒園老師，以及其他看護者有明確活動性肺結(jié)核史；或者對高度可疑兒童的一級和二級親屬進行胸部X線攝影檢查發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核，可作為兒童肺結(jié)核的重要診斷依據(jù)之一。大約有32%～42%的兒童肺結(jié)核能發(fā)現(xiàn)明確的活動性結(jié)核病患者接觸史[3-4]。

二、臨床表現(xiàn)

兒童肺結(jié)核通常呼吸道癥狀和體征相對較少，與影像學(xué)檢查所見征象不一致；基于癥狀的評分系統(tǒng)對兒童肺結(jié)核的診斷敏感度和特異度都較低。最常見的癥狀是咳嗽和發(fā)熱，伴結(jié)核中毒癥狀，如夜間多汗、食欲差和體質(zhì)量不增或減輕。在免疫功能正常的3歲以上兒童，如表現(xiàn)有持續(xù)2周以上不緩解的咳嗽、乏力和生長遲緩，則提示為罹患肺結(jié)核的可能[5]。10歲以下兒童多為原發(fā)性肺結(jié)核，可因氣管或支氣管旁淋巴結(jié)腫大壓迫氣管或支氣管，或發(fā)生淋巴結(jié)-支氣管瘺，而出現(xiàn)喘息癥狀；對于首次喘息或者持續(xù)喘息者，應(yīng)考慮到罹患肺結(jié)核的可能。一些兒童，尤其是急性血行播散性肺結(jié)核、干酪性肺炎及繼發(fā)性肺結(jié)核可出現(xiàn)長期發(fā)熱，對于超過1周以上的發(fā)熱，也應(yīng)考慮罹患肺結(jié)核的可能[6]。

三、影像學(xué)檢查

胸部影像學(xué)檢查是診斷兒童肺結(jié)核的重要依據(jù)。肺實質(zhì)浸潤伴有縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大是原發(fā)肺結(jié)核的基本影像學(xué)特征；隨著疾病進展或好轉(zhuǎn)可出現(xiàn)空洞、支氣管病變并發(fā)肺不張或肺氣腫、胸膜病變、血行播散和鈣化等，這些征象構(gòu)成了兒童肺結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)的復(fù)雜性，但同時又具有相對特異性，是區(qū)別于其他細(xì)菌、支原體和真菌等病原微生物感染的重要特征[3]。

胸部X線攝影是懷疑兒童肺結(jié)核時首位的影像學(xué)檢查技術(shù)，由于存在觀察者閱讀胸片的差異性，胸片診斷的敏感度和特異度僅分別為39%和74%[7]。由于胸腺的影響，嬰幼兒應(yīng)同時進行側(cè)位X線胸部攝影，以協(xié)助評估肺門和縱隔情況。對于病情復(fù)雜的患者，建議進一步行胸部CT掃描。胸部CT掃描有助于發(fā)現(xiàn)肺門或縱隔腫大淋巴結(jié)，以及常規(guī)胸部X線攝影不易發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病灶、空洞病變和早期粟粒影。通過肺CT掃描氣道重建，可以觀察氣管支氣管的受累情況，部分診斷困難者通過CT增強檢查可以發(fā)現(xiàn)肺實變內(nèi)低密度壞死灶，以及淋巴結(jié)腫大中央低密度、周圍呈環(huán)形強化的特征性改變[8]。胸部超聲檢查對于評價縱隔淋巴結(jié)腫大和鑒別游離或分隔狀胸腔積液有價值。

四、細(xì)菌學(xué)檢查

細(xì)菌學(xué)檢查陽性是肺結(jié)核診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但小兒原發(fā)性結(jié)核病灶中含菌量少，痰細(xì)菌學(xué)檢查陽性率低，痰涂片陽性率一般低于15%，培養(yǎng)陽性率一般低于30%～40%[9]。因此對于兒童肺結(jié)核不能主要依靠細(xì)菌學(xué)診斷，而應(yīng)該重視臨床診斷。當(dāng)原發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)支氣管結(jié)核、急性播散性肺結(jié)核或者繼發(fā)性肺結(jié)核出現(xiàn)支氣管播散時，尤其是病情較重者，細(xì)菌學(xué)檢查尤其是培養(yǎng)陽性率明顯提高，可高達50%以上，這時細(xì)菌學(xué)檢查對于不典型或者病情嚴(yán)重患者的診斷非常重要。

標(biāo)本收集方法對細(xì)菌學(xué)檢查陽性率也有一定影響。對懷疑肺結(jié)核的兒童應(yīng)盡可能留取2份以上合格標(biāo)本進行結(jié)核分枝桿菌涂片和培養(yǎng)，有條件者可同時進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)以指導(dǎo)臨床治療。學(xué)齡兒童可通過自發(fā)咳痰留取痰標(biāo)本，但嬰幼兒不會咳痰，入睡時呼吸道的纖毛運動將含有結(jié)核分枝桿菌的痰液送至喉部，然后吞咽至胃內(nèi)，可連續(xù)3次清晨空腹取胃液進行病原學(xué)檢查，胃液培養(yǎng)陽性率可達 25%～60%。誘導(dǎo)痰取痰標(biāo)本對任何年齡兒童都安全可行，患兒先霧化吸入支氣管擴張劑，然后霧化3%～5%的高張鹽水15 min，最后年長兒可自行咳出痰液，而嬰幼兒通過吸痰管吸取鼻咽部痰液作為痰標(biāo)本，誘導(dǎo)痰得到的陽性細(xì)菌學(xué)結(jié)果與胃液相當(dāng)[10]。鼻咽吸取痰液較取胃液侵襲性較小，不需禁食，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率也可與胃液相當(dāng)。支氣管肺泡灌洗液適用于需要支氣管鏡檢查和治療的患兒，陽性率低于胃液。兒童吞咽進入消化道的結(jié)核分枝桿菌可以通過糞便排出，可留取糞便標(biāo)本進行培養(yǎng)，易于被患兒接受。另外，通過改進痰涂片和培養(yǎng)技術(shù)也可提高病原學(xué)檢查的陽性率，如使用熒光顯微鏡觀察可提高痰涂片陽性率；液體培養(yǎng)系統(tǒng)如顯微鏡下觀察藥敏試驗(MODS)培養(yǎng)與固體培養(yǎng)相比較，檢出敏感度均提高(分別為46%和38.9%)，平均檢測時間由32 d縮短至7 d[11]。

五、分子生物學(xué)檢查

兒童肺結(jié)核相對感染結(jié)核分枝桿菌量少，傳統(tǒng)的細(xì)菌學(xué)檢查如涂片和培養(yǎng)陽性率低而且耗時長，以PCR技術(shù)為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)方法可以通過檢測臨床標(biāo)本中拷貝數(shù)很低的結(jié)核分枝桿菌DNA而確定診斷，因而具有較高的敏感度和特異度，其檢測結(jié)果通常可以在1～2 d內(nèi)獲得，可用于快速早期診斷。研究表明，應(yīng)用核酸擴增技術(shù)(NAATs)檢測培養(yǎng)陽性兒童肺結(jié)核呼吸道標(biāo)本的敏感度為95%～100%，對培養(yǎng)陰性患者的敏感度也可達到50%～60%[12]。PCR技術(shù)的缺點是操作復(fù)雜，需要良好的實驗室條件，易于污染而出現(xiàn)假陽性，因此其結(jié)果需要結(jié)合臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)進行綜合分析。

新型分子檢測技術(shù)——利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測(Xpert MTB/RIF)以全自動半巢式實時PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，以rpoB基因為靶基因，可以在2 h內(nèi)同時檢測結(jié)核分枝桿菌DNA和利福平耐藥。研究表明，Xpert MTB/RIF檢測具有較高敏感度和良好特異度，并且具有快速、操作簡單和生物安全性高等優(yōu)點。 Xpert MTB/RIF檢測痰或胃液標(biāo)本，對于培養(yǎng)陽性兒童肺結(jié)核檢測的敏感度和特異度分別為62%～68%和98%～100%，陽性率是涂片鏡檢的1.7倍[13-14]。 Xpert MTB/RIF除了用于檢測呼吸道標(biāo)本(如痰、胃液、鼻咽吸取物或支氣管肺泡灌洗液)外，也可以用于檢測糞便標(biāo)本,培養(yǎng)陽性的兒童肺結(jié)核糞便 Xpert MTB/RIF檢測的敏感度為47%[15]。

2014年WHO推薦 Xpert MTB/RIF用于所有懷疑兒童結(jié)核病初始的診斷試驗， Xpert MTB/RIF檢測陽性結(jié)果可作為兒童肺結(jié)核病原學(xué)確診的依據(jù)[16-17]。

六、病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查對于兒童肺結(jié)核有確診價值，但若病理改變中未找到結(jié)核分枝桿菌，需要結(jié)合臨床和影像學(xué)表現(xiàn)以除外真菌感染等疾病引起的肉芽腫改變。縱隔淋巴結(jié)、肺和胸膜活檢均為有創(chuàng)檢查，由于受到家長接受程度及技術(shù)水平的影響，一般僅在病原學(xué)檢測陰性及臨床考慮結(jié)核病與肺、縱隔或胸膜惡性疾病不能鑒別時才考慮采用上述活檢技術(shù)。

七、免疫學(xué)檢查

結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)和γ干擾素釋放試驗(IGRA)對兒童肺結(jié)核有重要的輔助診斷價值。目前，TST仍然是診斷結(jié)核感染的主要方法，我國新版肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)更新了TST陽性判定標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)核感染TST判定標(biāo)準(zhǔn)。 TST缺點是判斷結(jié)果存在主觀差異，兒童接種卡介苗后和非結(jié)核分枝桿菌感染后可呈陽性，而嚴(yán)重肺結(jié)核患者進行TST檢測可呈假陰性。

IGRA是以結(jié)核分枝桿菌特異性抗原早期分泌抗原靶-6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白-10(CFP-10)刺激活化T細(xì)胞，通過免疫學(xué)方法體外檢測γ干擾素釋放的免疫學(xué)技術(shù)。目前有2種相關(guān)的方法：結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT.TB)和Quanti-FERON-TB Gold In-Tube(QFT-GIT)。IGRA不受接種卡介苗和大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌感染的影響，因而有更好的特異度，但與TST相比其敏感度并未顯現(xiàn)優(yōu)勢。研究表明，TST、 T-SPOT.TB和QFT-GIT診斷兒童活動性結(jié)核病的敏感度分別為88.2%、88.5%和89.6%，三者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但QFT-GIT和T-SPOT.TB的特異度分別為95.4%和96.8%,高于TST的 86.3%[18]。IGRA在5歲以下兒童有較高比例出現(xiàn)不確定的結(jié)果[19],而且需要靜脈取血，價格昂貴，所以對于中低收入國家WHO不推薦使用IGRA替代TST用于懷疑兒童肺結(jié)核的診斷；根據(jù)我國國情，目前優(yōu)先推薦使用TST[17]。

通過免疫學(xué)方法可檢測血清結(jié)核分枝桿菌抗體，但由于敏感度和特異度變異度大不被世界衛(wèi)生組織推薦，但兒童肺結(jié)核病原檢測陽性率低，大多為菌陰肺結(jié)核，血清結(jié)核分枝桿菌抗體檢測具有簡便快速等優(yōu)點，選擇高敏感度和特異度的抗原或抗原組合進行血清學(xué)抗體檢測對兒童肺結(jié)核仍具有一定的輔助診斷價值[20]。

八、支氣管鏡檢查

兒童原發(fā)肺結(jié)核常并發(fā)支氣管結(jié)核，尤其多見于2歲以下兒童，其發(fā)生率可達55%。當(dāng)臨床癥狀或胸部影像學(xué)檢查結(jié)果考慮有氣道受累，應(yīng)進行支氣管鏡檢查。支氣管鏡檢查可發(fā)現(xiàn)支氣管腔內(nèi)息肉樣腫塊、干酪性壞死、潰瘍、肉芽增生，以及管腔外壓迫造成的狹窄和阻塞，最常受累的為右中葉支氣管(72%)，其次為左主支氣管(62%)。也可以抽吸分泌物、刷檢及活檢進行病原學(xué)或病理學(xué)檢查；通過留取支氣管肺泡灌洗液進行培養(yǎng)其陽性率為28%～44%，對肺結(jié)核和支氣管結(jié)核診斷非常有幫助[21-22]。

九、診斷和鑒別診斷

兒童肺結(jié)核的診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)表現(xiàn)，以及病原學(xué)(包括細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué))檢查結(jié)果，結(jié)合有無活動性結(jié)核病患者接觸史和結(jié)核感染的證據(jù)進行綜合判斷。病原學(xué)檢測或組織病理學(xué)檢測陽性者可作為確診依據(jù)，應(yīng)盡可能留取2份以上合格標(biāo)本(包括胃液、痰液、鼻咽吸取物和支氣管肺泡灌洗液等)進行涂片鏡檢、固體培養(yǎng)、液體培養(yǎng)及分子生物學(xué)檢測，以增加病原學(xué)檢測的陽性率。 Xpert MTB/RIF檢測陽性可作為兒童肺結(jié)核病原學(xué)確診的依據(jù)。病原學(xué)檢測陰性，但具有典型臨床癥狀和影像學(xué)證據(jù)，同時具有與活動性結(jié)核病患者的接觸史、結(jié)核菌素皮膚試驗陽性和(或)γ干擾素釋放試驗陽性，可臨床診斷兒童肺結(jié)核；對于兒童肺結(jié)核這種少菌性疾病，臨床診斷顯得十分重要。除此之外，抗結(jié)核藥物治療效果也可作為兒童肺結(jié)核的診斷依據(jù)之一[16]。

兒童肺結(jié)核鑒別診斷的疾病譜也與成人有所不同。兒童原發(fā)性肺結(jié)核主要應(yīng)該與細(xì)菌性肺炎、隱球菌肺炎、肺不張及縱隔淋巴瘤鑒別。兒童干酪性肺炎大多由原發(fā)性肺結(jié)核進展而來，需要與先天性肺囊腫、細(xì)菌性肺膿腫和肺曲霉菌病鑒別。血行播散性肺結(jié)核應(yīng)該與病毒性肺炎、衣原體肺炎、朗格罕組織細(xì)胞增生癥、淋巴瘤、過敏性肺泡炎和特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等鑒別。繼發(fā)性肺結(jié)核與支原體肺炎發(fā)病年齡相似，容易誤診。兒童結(jié)核性胸膜炎主要應(yīng)該與支原體感染引起的胸膜炎、化膿性胸膜炎以及淋巴瘤引起的胸腔積液相鑒別。

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