慢性腎臟病并發結核病患者行CT和MRI增強檢查的安全性研究進展

金弢

我國是結核病高負擔國家，2015年發病患者約為91.8萬例，居全球第3位[1]；同時，我國也是世界上肺癌患者例數最多的國家，2016年中國腫瘤管理中心統計我國惡性腫瘤發病率與病死率最高的均為肺癌[2-3]，因此在胸(肺)科醫院越來越多結核病(或疑似)和肺癌患者需要接受CT和MRI增強檢查進行診斷與鑒別診斷。使用對比劑雖然有一些常見的不良反應，如感覺或味覺異常，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，以及呼吸困難、皮疹、紅斑、蕁麻疹、血管性水腫等過敏反應，但多數不需要處理。但是在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患者中還會出現一些特殊的不良反應，需要臨床醫生格外重視。筆者分別對碘對比劑和釓對比劑在慢性腎臟病并發結核病(TB-CKD)患者中引起的嚴重不良反應進行介紹。

TB-CKD流行病學情況

2012年的《中國慢性腎臟病流行病學調查》結果顯示，我國18歲以上的成年人群中CKD的患病率為10.8%(95%CI：10.2%～11.3%)；據此估算，我國現有CKD患者將達到1.2(1.13～1.25)億例[4]。由于細胞免疫和體液免疫功能受損，CKD和透析患者感染結核病的風險增加，是結核病的易患人群，其結核病患病率達到正常人群的6～30倍，血液透析和腹膜透析患者的結核病患病風險比正常人群增加3～25倍[5]。未來幾年TB-CKD患者將會越來越多，會成為非常嚴重的臨床和公共衛生問題。

含碘對比劑與對比劑腎病

增強CT在疑似肺結核(尤其是肺部結節性病變)、腎上腺結核和泌尿系結核(需加做三維重建)的診斷和鑒別診斷中具有重要意義，使用含碘對比劑最嚴重的不良反應就是對比劑腎病。

一、概念及危險因素

對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是含碘對比劑(contrast medium，CM)應用過程中的重要并發癥，是醫院獲得性腎功能衰竭的第三大原因，死亡率高達14%[6]。目前多采用的標準是應用CM后48～72 h血清肌酐水平較基線水平升高≥25%或升高44.2 μmol/L，并排除其他原因所致的急性腎功能損傷[7]。并發CKD、糖尿病、心功能衰竭、高血壓、貧血和老年人為CIN的高危人群[8]。多項隊列研究顯示CIN在普通人群中的發病率<2%，在高危人群中為20%～30%[9]。CKD是引起CIN的最危險因素，Asif等[10]發現，當血清肌酐≥106 μmol/L時，CIN發生率開始增加，且與血清肌酐升高成正比，造影前血清肌酐為176.8 μmol/L 時，CIN的發生率為20%，并發CKD的糖尿病患者CIN的發生率可高達50%。Saito等[11]的研究發現CIN的發生率與腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降和蛋白尿增加相關，標準體表面積(1.73 m2)患者的GFR<45 ml/(min·1.73 m2)且并發蛋白尿的CKD患者是CIN發生的最危險因素。

二、發病機制

CIN發病機制十分復雜，目前尚未完全闡明，目前多認為有幾種因素[12-13]：(1)CM通過改變腎血管內血漿滲透壓和直接的縮血管作用使腎臟髓質血流減少和缺氧性損傷，是導致CIN的重要因素；(2)CM對腎小球系膜細胞、管狀細胞和內皮細胞具有毒性，髓質氧自由基產生增加、抗氧化機制減弱，導致腎小管損傷，腎小管細胞凋亡是CIN的重要病理特征，嚴重時可導致急性腎損傷；(3)CM可與腎小管內Tamm-Horsfall糖蛋白結合形成透明管型，導致腎小管阻塞，尤其在容量不足的情況下更易發生。

三、對比劑影響因素

與CM相關的影響因素包括滲透壓、黏滯度、劑量、頻率、注射途徑等，主要影響因素為滲透壓和劑量。

1. 滲透壓：CM按照其滲透壓可分為：高滲型(滲透壓>1500 mOsm/kg H2O)、低滲型(滲透壓550～850 mOsm/kg H2O)和等滲型(滲透壓290 mOsm/kg H2O)[14][注：1 mOsm/kg H2O≈2.27 kPa，正常人體血漿滲透壓為280～310 mOsm/kg H2O，低滲型CM的滲透壓高于正常的血漿滲透壓]，其安全性大小為等滲型CM>低滲型CM>高滲型CM[15]。此外，CM還可以分為離子型和非離子型，非離子型的CM腎毒性作用較小。既往經常使用的泛影葡胺是高滲的離子型CM，因其不良反應較大，目前已基本不用。目前常用的碘海醇、碘帕醇、碘佛醇和碘普胺都是非離子型的低滲型CM，碘克沙醇則是非離子型的等滲型CM。彭喬清等[9]的研究顯示CKD患者使用等滲型CM比低滲型CM具有更低的腎臟毒性，但是這種差異僅在CKD 4期[GFR=15～29 ml/(min·1.73 m2)]和5期[GFR<15 ml/(min·1.73 m2)]的患者中才明顯。

2. 劑量：CM劑量是引起CIN的獨立危險因素，但與CIN發病率之間并不存在線性關系，而是一種閾值關系。Sketch等[16]提出CM用量的使用閾值計算公式：5 ml×體質量(kg)/血清肌酐(mg/dl)(1 mg/dl=88.4 μmol/L)；最大用量不得超過300 ml，在未超過閾值人群中CIN發病率僅為0%～2%，超過閾值用量的人群中CIN的發生率為21%～37%。McCullough等[17]對1826例行增強檢查使用對比劑的患者進行研究，發現100 ml為臨界點，在此劑量下很少發生CIN，CM劑量每增加100 ml，發生CIN的風險增加12%。

3. 頻率和注射途徑：動脈注射CM較靜脈注射更易引起CIN，反復進行增強CT檢查，尤其是72 h內再次應用CM是CIN風險的獨立預測因子[13]；多數學者認為2次增強CT檢查的時間間隔在1～2周相對安全[18-21]；但是Manske 等[22]建議高危患者在行第1次增強CT檢查后3個月內應避免再次進行。

四、防治與治療措施

高危患者進行增強CT檢查可采取以下預防措施。

1. 停用腎毒性藥物：CT增強檢查前24～48 h停用腎毒性藥物[13]，包括非甾體抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、環孢霉素A、大劑量袢利尿劑、二甲雙胍、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是臨床經常使用的降壓藥物，由于這兩類藥物同時具有減輕蛋白尿的腎保護作用，在CKD患者中應用廣泛；二甲雙胍是2型糖尿病患者使用最多的口服降糖藥，臨床醫生在患者行增強CT檢查前一定要詳細詢問患者的用藥史，及時停藥，行CT增強檢查未出現CIN者可在48 h后繼續使用上述藥物。

2. 水化療法：水化療法是采用補液的方式增加腎臟血液灌注，增加尿量，加速腎毒性物質代謝的一種治療方式，是目前廣為使用的預防CIN的有效措施。水化治療的機制主要有[23-24]：擴張腎臟血管、減輕腎臟缺血、增加尿量、降低腎小管內CM濃度和縮短停留時間、防止CM在腎小管內結晶、減輕腎小管上皮細胞損傷等。水化治療的補液方式主要有3種：口服、靜脈滴注、口服和靜脈滴注相結合。Wróbel等[25]對102例患有糖尿病行冠狀動脈造影者的對比研究發現，口服礦泉水和靜脈給予氯化鈉注射液的保護作用相當，對不便建立靜脈通路者可以采用口服水化預防CIN。目前，對于最佳水化液還沒有確切的結論，0.9%氯化鈉注射液、0.45%氯化鈉注射液、碳酸氫鈉注射液、林格注射液和5%葡萄糖注射液均有相關研究[18, 24, 26-27]，經常應用的是0.9%氯化鈉注射液，但對于并發腎功能衰竭或心力衰竭的患者推薦使用0.45%氯化鈉注射液進行水化。常用的靜脈水化治療是從造影術前1～2 h開始，維持1.0～1.5 ml·kg-1·h-1的流率持續靜脈輸液至造影術后24 h，保持尿量在75～150 ml/h。Maioli等[28]研究表明，充足的靜脈補液量可明顯降低CIN的發病率，最優補充劑量閾值為960 ml。目前，普遍認為口服水化應從造影術前2 h持續到術后第2日[29]。總的來說，補液起止時間、速度及補液量需依據患者的心功能、腎功能進行調整，做到個體化給藥。

3. 藥物防治：有相關研究認為N-乙酰半胱氨酸(NAC)、鈣通道阻滯劑(CCB)、他汀類、腺苷受體抑制劑和非諾多巴胺等對CIN有預防作用，但是相反的研究結果近幾年也屢見報告[12-13, 18, 21, 24, 30]，因此藥物預防CIN的有效性還需要更多的研究來證實，目前臨床也很少使用。

4. CT增強檢查后的處理與CIN的治療：患者行CT增強檢查后應監測血壓及尿量變化，觀察患者有無水腫、乏力、尿量減少等癥狀。高危患者在行CT增強檢查后24 h和48 h 均應復查血清肌酐。

另外，應該根據患者腎功能情況，適當調整CT增強檢查后的飲食，以高熱量、高維生素的流質或半流質飲食為主，避免食用高蛋白飲食，影響CM排泄。如果出現CIN，應給予擴容、利尿(CT增強檢查前必須停用利尿劑)、改善腎臟微循環、降肌酐等治療，治療無效者應緊急血液透析并按照急性腎衰竭處理，不建議在CT增強檢查后進行血液透析預防CIN的發生[19]。

五、TB-CKD患者行CT增強檢查前后注意事項

TB-CKD患者行CT增強檢查，使用CM劑量一般均不超過100 ml，相對來講是很安全的；但是咯血的患者行介入治療時CM用量往往超過100 ml，此時發生CIN的概率就會增加。因此，筆者建議如果TB-CKD患者需要使用的CM劑量>100 ml時，應優先選擇等滲CM(價格較高)。氨基糖苷類抗生素在WHO《耐藥結核病治療指南(2016更新版)》中被確定為治療的核心藥物，在耐藥結核病患者中應用較多[31]，在行CT增強檢查前一定及時停用。正在進行抗結核藥物治療的患者如果出現CIN，應根據患者的GFR變化情況及時調整抗結核藥物用量，避免出現更嚴重的腎臟損傷[32]。

六、小結

綜上，筆者總結為：(1)CKD是引起CIN的最危險因素；(2)非離子型CM較離子型CM的腎毒性更小；在GFR<30 ml/(min·1.73 m2)的CKD 4、5期患者中，采用等滲型CM較低滲型CM有更低的腎毒性；(3)使用CM劑量不超過100 ml 時很少發生CIN；(4)CT增強檢查前24～48 h應停用腎毒性藥物并予以靜脈水化治療，常用的水化治療方案是從CT增強檢查前1～2 h開始，以1.0～1.5 ml·kg-1·h-1的流率持續靜脈輸液至CT增強檢查后24 h，保持患者尿量在75～150 ml/h；(5)CT增強檢查后應監測患者的血壓及尿量變化，并且在24 h和48 h后復查血清肌酐，出現CIN則予以對癥治療。

釓對比劑與腎原性系統性纖維化

對碘對比劑過敏及顱腦、骨骼、軟組織等器官疑似結核感染進行鑒別診斷時，需要做MRI增強檢查。Crobner[33]于2006年首先提出MRI含釓對比劑(gadolinium-based contrast agents，GBCAs)可能與腎原性系統性纖維化(nephro-genic systemic fibrosis，NSF)有關；耶魯大學創辦的全球NSF注冊網站(http://www.icnfdr.org)數據顯示，幾乎所有的NSF患者發病前2～8周內均使用過GBCAs，而其中大多數為釓雙胺。

一、概念及危險因素

NSF是近年才發現的一種以廣泛組織纖維化為特征的系統性疾病。除了皮膚纖維化表現，肝臟、肺臟、膈肌、骨骼肌也同樣受累；皮膚纖維化主要發生在下肢，尤其是膝關節以下，上肢和軀干則較少受累。17%的患者心血管受累，58%～67%的患者肺部受累，最終因受累臟器功能衰竭死亡，大約有5%的患者呈暴發性發病并迅速死亡[34]。

國外進行的多項研究得出結論[35-37]：NSF幾乎均發生在CKD 4、5期和透析患者中，因此CKD被認為是該病的主要危險因素，其他危險因素包括使用大劑量促紅細胞生成素、甲狀旁腺激素升高、血管病變、全身炎癥狀態等。未透析的急性腎功能衰竭患者使用GBCAs后發生NSF的概率為21%[38]。

二、發病機制

目前，對NSF的發病機制有很多研究[35, 39-40]，包括促紅細胞生成素、鐵代謝影響、內皮細胞損傷及GBCAs的影響，其中GBCAs的使用公認為對NSF的發生起著重要的作用。

GBCAs在MRI中的作用通過整合釓所具有的順磁性來實現，這種釓螯合物非常穩定，但是游離的釓離子(Gd3+)具有很強的毒性，體內的金屬離子(如鈣、鐵、鋅、鎂等)特別是鐵離子可提高交換反應促使Gd3+與螯合物解離，Gd3+以磷酸鹽、碳酸鹽的形式沉積在皮膚、肌肉、骨骼、肝臟或其他臟器組織內，誘發循環纖維細胞大量聚集，并產生大量膠原纖維和彈性纖維，導致組織纖維化。

在NSF患者的病變組織中還發現Gd3+與鐵離子共同沉積，鐵離子可通過氧化應激造成組織損傷，直接促進NSF發展。CKD和透析患者可通過多種機制增加鐵動員，如靜脈注射鐵劑、營養不良及尿蛋白丟失使總鐵結合力下降、慢性炎癥狀態等。促紅細胞生成素、甲狀旁腺激素和氧化應激共同構成并激活骨髓內“造血微環境”，刺激組織肌成纖維細胞增生及纖維化發展。

有文獻報道，GBCAs在正常人血清中半衰期為1.5 h，在CKD 4期患者中延長至5.6 h，CKD 5期患者中延長至9.2 h[39]；還有文獻報道，在CKD 5期患者中釓的半衰期可達34.3 h[40]，體內滯留時間延長使釓更易進入人體組織細胞內，從而釋放出游離的Gd3+，這也是NSF多發生在CKD 患者中的主要原因。

三、對比劑影響因素

目前至少有9種GBCAs在全世界被廣泛使用，在中國上市的有非離子型的釓雙胺、離子型的釓噴酸葡胺、釓貝葡胺和釓特酸葡胺，其中釓雙胺應用最為廣泛。盡管國內外報道的可引起NSF的GBCAs僅有釓雙胺、釓噴酸葡胺和釓氟塞胺(中國未上市)，但是美國食品和藥品監督管理局(FDA)認為使用任何一種GBCAs都可能發生NSF[41]。截止2006年12月，FDA共收到90例應用GBCAs后發生NSF的報告，其中多數患者被注射了大劑量的GBCAs，從注射GBCAs 到起病間隔時間為2 d至18個月不等。大劑量及反復使用GBCAs會增加發生NSF的風險。Broome等[42]發現，釓雙胺應用0.2 mmol/kg的量較0.1 mmol/kg的量發生NSF的風險增加12.1倍；MRI血管造影(MRA)所需GBCAs的劑量為常規MRI增強檢查的2～3倍，因此MRA較非血管MRI增強檢查發生NSF的風險更高。這些均提示GBCAs與NSF之間存在劑量相關性。

四、防治與治療措施

鑒于在CKD 患者中GBCAs與NSF之間存在相關性，2006年6月8日FDA發出警告，在中晚期腎功能衰竭患者中應用釓雙胺可能存在風險。2007年2月英國藥品委員會和歐洲藥物委員會聯合發出建議：(1)不要在CKD 4、5期和等待肝移植的患者中使用釓雙胺；(2)CKD 4、5期患者使用其他含釓對比劑亦應非常謹慎；(3)目前沒有足夠證據證明應用GBCAs后采用透析能預防NSF的發生；(4)控制甲狀旁腺激素水平、減少促紅細胞生成素用量、MRI增強檢查前后要避免靜脈應用鐵劑，以及控制感染、減少全身炎癥狀態亦有利于減少NSF的發生[40]。美國放射學院在同年也提出了相應的指導意見，主要包括以下幾點：(1)對所有準備接受MRI增強檢查的患者均應詢問既往有無腎臟病史；(2)CKD 1期[GFR>90 ml/(min·1.73 m2)]或2期[GFR=60～89 ml/(min·1.73 m2)]的患者應盡量避免使用釓雙胺而選用其他的GBCAs；(3)CKD 3期[GFR=30～59 ml/(min·1.73 m2)]的患者應明確被告知有發生潛在NSF的危險，尤其對高齡患者；(4)對所有CKD 4、5期的患者或急性腎損傷或正在進行透析者應評估其利益與風險，除非明確必須行MRI增強或MRA且不能用其他方法替代者外，否則應避免對這些患者使用GBCAs[43]。

目前，NSF尚無確切有效的治療措施，口服小劑量糖皮質激素或者己酮可可堿、血漿置換、紫外線治療、靜脈注射大劑量丙種球蛋白對個別患者可能有效[35]。Sadowski等[44]報道NSF的病死率為31%。盡管早期有文獻報道，在使用GBCAs后連續進行3次血液透析，體內的釓可分別排出78%、96%和99%，但是并不能有效阻止NSF的發生；還有研究者認為血液透析有可能增加Gd3+與其他金屬離子發生交換作用，使更多Gd3+沉積體內，反而加重NSF的發病[36]。因此，避免在高危患者中使用GBCAs就是最好的防治措施，如果必須使用，盡可能使用最小劑量。

在FDA和歐洲藥品管理局發出GBCAs可致NSF警告前，NSF發生率在一直上升。截至2006年12月，全世界有215例NSF的報道[45]，之后隨著對NSF危害性認識的加深，NSF發生率開始明顯下降[46-47]。2015年張斌等[37]的研究也證實2007年之后釓對比劑暴露致NSF的風險較2007年之前明顯下降，2007年以后相關文獻的發表也明顯減少。盡管歐美國家對應用GBCAs后發生NSF的研究報道已經很多，但是直到2007年王雷等[48]才報道了我國第1例腎原性纖維性皮病(NSF早期的名稱)，之后國內亦未見此類文獻報道。因此，筆者呼吁國內影像科、腎臟科和相關專業醫生對高危人群(尤其是CKD4、5期患者)應用GBCAs時一定要對可能發生的NSF引起足夠重視。

五、TB-CKD患者使用GBCAs的高風險性

結核病是一種慢性消耗性疾病，TB-CKD患者較未并發結核病的CKD患者有更嚴重的貧血和營養不良狀態，為糾正貧血，患者體內的鐵動員更加明顯，促紅細胞生成素和鐵劑的用量更大；另一方面，活動性結核病患者血清中C反應蛋白(CRP)水平升高，有學者研究顯示，血清中CRP水平與機體免疫反應具有明顯的相關性，并且與肺結核感染程度呈正相關，CRP水平在肺結核患者體內明顯增加，提示患者存在更嚴重的全身炎癥狀態[49-50]，這些都是NSF發生的高危因素，因此TB-CKD患者使用GBCAs風險更高，應該更加重視。

六、小結

綜上，筆者總結為：(1)對所有準備接受MRI增強檢查的患者均應詢問既往有無腎臟病史；大劑量及反復使用GBCAs 會增加發生NSF的風險；(2)CKD 1或2期患者應盡量避免使用釓雙胺而選用其他的 GBCAs；CKD 3期患者應明確告知患者有發生潛在NSF的危險，尤其對于高齡患者；(3)CKD 4、5期或急性腎損傷或正在進行透析治療的患者除非必須且不能用其他方法替代者外，應避免使用GBCAs。

總 結

CIN可防可治，選擇合適的CM品種和劑量，停用腎毒性藥物并在CT增強檢查前后進行水化治療可最大程度地減少CKD等高危人群CIN的發生率；NSF可防難治，在CKD 4、5期、急性腎損傷或正在進行透析的患者應避使用GBCAs。

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