重視結核病病原學檢查 規范肺結核診療行為

譚守勇

結核病以肺結核為主，是嚴重危害人民群眾身體健康的重大傳染病之一。目前，我國仍是全球30個結核病高負擔國家之一，每年新發結核病患者約90萬例，位居全球第3位。2010年我國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示：15歲以上人群活動性肺結核患病率為459/10萬，而涂陽肺結核患病率為66/10萬，菌陽肺結核患病率僅為119/10萬[1]。與2000年相比，2010年全國活動性、涂陽和菌陽肺結核患病率均呈下降趨勢。其中，活動性肺結核患病率年遞降率為0.2%，涂陽肺結核患病率年遞降率為9.0%，菌陽肺結核患病率年遞降率為 5.8%。而在有癥狀的臨床確診肺結核患者中，痰檢率僅為38.2%。以上數據提示，我國經病原學確診肺結核患者的比率低于25.9%，對有癥狀患者查痰率低。盡管廣大醫務工作者付出了巨大的努力，但我國活動性肺結核仍未見明顯下降。其原因何在？是否目前我國相當一部分菌陰肺結核患者為過診，或者我國部分菌陰肺結核患者未能得到病原學確診，甚至未得到及時治療而在社會上流行，使我國結核病疫情居高不下。因此，我國《“十三五”結核病防治規劃》明確提出，要求肺結核患者病原學陽性率達到50%以上；同時定點醫療機構要具備結核病痰涂片檢測、痰培養檢測及結核病分子生物學診斷能力，地市級定點醫療機構還要具備藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)和菌種鑒定能力[2]。因此，我們要重視結核病病原學診斷，規范診療行為；加強對結核病患者的發現能力，減少結核病在社區傳播。

一、 重視病原學診斷

目前，我國肺結核診斷原則仍參照2008年制定的《肺結核診斷標準》(WS288-2008)[3]，即以細菌學實驗室檢查為主，結合胸部影像學、流行病學和臨床表現，以及必要的輔助檢查及鑒別診斷，進行綜合分析后做出診斷。咳嗽和咳痰≥2周或咯血是發現和診斷肺結核的重要線索。因此，病原學診斷是肺結核診斷的金標準。然而，由于患者留取的標本不合格，基層醫療機構設施設備不足，以及實驗室工作人員操作欠規范，使我國肺結核診斷過分依賴于影像學。

1.影像學是早期發現結核病的重要工具。由于痰抗酸桿菌檢查受到多方面制約，因而，很多學者提出建立涂陰肺結核綜合診斷模型[4-6]。筆者縱觀其診斷模式，仍以影像學的診斷為主導。然而，由于肺部是一個三維結構，而影像往往以二維圖像顯示；影像學診斷時同一閱片人及不同閱片人之間對同一患者的診斷結果存在差異；肺結核影像診斷的特異性較低；缺乏普遍接受的報告制度；難以確定疾病活動性等[7]，因此制約了影像學在肺結核診斷中的作用。特別是菌陰肺結核臨床特征較少[8-9]，有時僅表現為肺部陰影。其中孤立的肉芽腫結節、不規則腫塊樣影、段性及大葉性實變、多發性結節、彌漫的雪花狀影，以及是否并發免疫功能低下等問題均是影像診斷的難點。一項研究對43例經臨床或病理證實的以結核瘤為表現的肺結核患者行CT掃描觀察，發現被誤診為肺癌者有36例，誤診率為83.7%[10]?？梢姡珻T檢查將會減少肺結核影像學診斷的漏診。CT顯示其影像特點有一定的優勢，結合實驗室檢查、隨訪或穿刺活檢，可以提高診斷準確率。

2.注意排除非結核分枝桿菌肺病。隨著我國肺結核疫情得到有效控制，非結核分枝桿菌肺病有所增加。我國第五次結核病流行病學抽樣調查結果顯示，非結核分枝桿菌在可疑肺結核患者的分枝桿菌分離株中占 22.9%，較 1990年的4.9%、2000年的11.1%明顯升高[11]。這可能與患者接觸富含非結核分枝桿菌的水(生活用水)、土壤(園藝)和氣溶膠(淋浴、浴缸)等有關。筆者的前期研究提示，2010—2012 年在廣州市2個區結核病防治機構診治的疑似肺結核患者中，19.1%的痰涂片及培養抗酸桿菌陽性者為非結核分枝桿菌感染[12]。因此，應在涂陽和培養有分枝桿菌生長的患者中及時開展菌種鑒定，特別是有免疫功能低下或肺部基礎疾病的患者。

3.重視藥物放大效應。通常一個標本從細菌學檢查開始至培養及藥敏試驗報告的時間約為2個多月。然而，如若患者耐藥，則有可能延誤對耐藥結核病的診斷，甚至誘發耐多藥結核病的產生。耐藥的放大效應指在已經耐藥的結核病患者中采取含耐藥藥物的方案進行治療時，導致其對新的抗結核藥物的耐藥。筆者早期研究顯示，15例單耐異煙肼或利福平患者中采用含異煙肼和利福平方案治療2個月后，8例發生耐多藥[13]。因此，臨床上對肺結核患者應盡早進行異煙肼和利福平耐藥基因檢測，盡快采用針對異煙肼或利福平耐藥的治療方案，防止產生繼發性耐多藥。

二、規范診療行為，及早發現肺結核

醫療機構對肺結核可疑者應進行如下檢查：(1)痰抗酸桿菌涂片鏡檢3次；(2)痰分枝桿菌培養及菌種鑒定；(3)胸部X線攝影，必要時進行肺部CT掃描[14]。因此，痰細菌病原學檢查十分重要。在疑似肺結核患者中，可使用痰、誘導痰、支氣管肺泡灌洗液或支氣管活檢標本進行檢測。

1.提高痰液標本合格率。痰液標本是臨床實踐中最容易采集、陽性率較高的標本。然而，痰標本陽性率高低與留取的痰標本質量相關。痰液標本分為即時痰、清晨痰及夜間痰。由于分枝桿菌抗酸性是菌體內的分枝菌酸、RNA蛋白及其細菌細胞壁的完整性相結合的綜合反應，即抗酸性的強弱除與細菌細胞壁的完整性有關以外，還與其細菌成熟和衰老程度有關。合格的痰標本應是膿樣、干酪樣或膿性黏液樣性質的痰液，痰量以3～5 ml為宜。因此，在臨床上如高度懷疑患者為肺結核時，應首先留取膿樣、干酪樣或膿性黏液樣痰液標本做抗酸染色及痰結核分枝桿菌培養。特別是現在處于標本“條碼時代”(標本盒采用條碼標識)，臨床醫生要指導患者除了正確留取痰液標本外，還要注意標本留取時間及先后。在臨床上通過醫生指導，大多數患者能排出合格的痰液。

2.開展支氣管沖洗液檢查。臨床上大約40%的活動性肺結核患者沒有咳嗽、咳痰癥狀，較難留取合格的痰液標本。因此，應在高度疑似肺結核患者中開展支氣管沖洗液檢查。一方面，對胸部影像學檢查顯示肺部小病灶或彌漫性改變，影像學診斷困難的患者，可明確肺結核診斷；另一方面，可及時發現氣管結核并進行診斷及局部治療。有學者對高度疑似肺結核患者進行超聲霧化誘導痰液標本及支氣管鏡下取痰標本進行比較，結果顯示超聲霧化誘導痰標本合格率為82.4%，而支氣管鏡下取痰標本合格率為100.0%；霧化取痰標本涂片和培養結核分枝桿菌的陽性率分別為19.1% 和25.8%，而支氣管鏡下取痰標本涂片和培養結核分枝桿菌的陽性率分別為35.2%和38.9%[15]。因此，支氣管鏡下取痰是獲得合格痰液標本和確診可疑肺結核患者的可靠方法之一。然而，也有學者提出，雖然誘導痰和支氣管沖洗術對痰涂片陰性的診斷都有價值，但高滲鹽水誘導痰可在1 d或連續2 d內重復2次或3次[16]。但是筆者認為，在高滲鹽水誘導痰液標本檢查陰性的情況下，應及時開展支氣管沖洗液檢查，以減少肺結核的誤診率。

3.注意抗生素對分枝桿菌檢測的影響。疑似肺結核患者指具有結核中毒癥狀(低熱、乏力、盜汗等)，或伴呼吸道癥狀者(咳嗽、咳痰2周以上，或伴咯血)，或通過健康體檢發現肺部陰影而疑似肺結核者。然而，肺結核患者常繼發肺部感染。同樣，臨床上大多數患者均在社區發現。因而，對于痰涂片及培養陰性的疑似肺結核患者，應首先區分患者是否為社區獲得性肺炎。應進行抗炎治療2周后進行胸部影像學復查。《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》明確指出，肺結核不屬于社區獲得性肺炎范疇；對于社區獲得性肺炎建議采用經驗性抗感染治療。無論是否有基礎疾病或65歲以上人群，呼吸喹諾酮類藥物均為首選藥物[17]。然而，呼吸喹諾酮類藥物對抗酸桿菌有殺菌作用。因此，對于高度疑似肺結核患者，不能采用呼吸喹諾酮類藥物進行結核病診斷與鑒別診斷；其次，在治療前曾服用呼吸喹諾酮類藥物的患者容易出現痰結核分枝桿菌檢查假陰性。有學者曾總結103例誤診為社區獲得性肺炎的肺結核患者臨床特點，分析氟喹諾酮類抗生素對肺結核診斷的影響。結果顯示，氟喹諾酮組臨床癥狀以緩解及持續為主，非氟喹諾酮組以持續及進展為主；氟喹諾酮組影像學轉歸以吸收為主，非氟喹諾酮組則以持續為主，差異有統計學意義(P=0.000)。氟喹諾酮組患者肺結核延誤診斷時間為14～332 d，平均91 d，確診前使用抗生素時間為3～101 d，平均28 d，均明顯高于非氟喹諾酮組(P=0.001，P=0.000)。氟喹諾酮組在肺結核延誤診斷時間及確診前使用抗生素時間明顯高于非氟喹諾酮組(P=0.000)[18]。因此，對于疑似肺結核患者在診斷前不能采用對抗酸桿菌有殺菌作用的藥物，以降低延遲診斷率，避免造成患者在社區中傳播。

綜上所述，臨床醫生要按照肺結核門診診療規范、臨床路徑和結核病防治工作規范等有關技術指南的要求，重視結核病病原學診斷，規范對肺結核患者的診療；加強醫療質量控制，減少耐藥發生，降低結核病危害。

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