耐多藥結核病治療指南的發展趨勢

張怡 孫峰 張文宏

耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指至少對異煙肼和利福平同時耐藥的結核病。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)發表的《2017年全球結核病報告》[1]的數據顯示，2016年在全球范圍內，23.1%的結核病患者屬于MDR-TB或利福平耐藥結核病(rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者。2016年全球MDR-TB患者較2015年新增49萬例，其中47%來自于印度、中國和俄羅斯。

WHO于2000年首次提出關于DOTS-Plus方案的指南，2006年建議MDR-TB總療程為痰培養陰轉后至少18個月，2011年提出至少治療20個月的結核病長程療法，以及2016年在全球推薦9～12個月的短程MDR-TB標準化療方案，MDR-TB的治療方案隨著流行病學的進展也在不斷優化之中[2-5]。不僅是WHO，其他機構也同樣關注和推進著MDR-TB的治療進展，如國際防癆與肺部疾病聯合會(IUATLD)等[6]。這些指南的推行使得MDR-TB的預防和治療情況有所改善，適宜的治療方案也在不斷的探索中。

國際指南進展解讀

一、WHO 2000年《DOTS-Plus試點項目的耐多藥結核病管理指南》[2]

(一)問世背景

DOTS策略自20世紀90年代初推行以來，已經被廣泛使用。而在DOTS策略推行的35個國家中，34個國家出現MDR-TB患者，MDR-TB已對全球結核病的控制構成了嚴重威脅。1997年WHO和IUATLD進行的結核病監測結果顯示[7]，與未推行DOTS策略的國家相比，這35個國家的原發結核病患者中MDR-TB的比例明顯增加。

因此，1998及1999年WHO兩次會議均提出了針對MDR-TB患者更為完善的DOTS-Plus方案。

(二)主要建議

DOTS-Plus方案是針對MDR-TB患者的控制策略，“Plus”即指在DOTS方案的基礎上，進行治療和阻斷傳播，尤其適用于已經有DOTS方案實施基礎的國家和地區。同時，WHO工作組還成立了綠燈委員會(Green Light Committee，GLC)，對申請實施DOTS-Plus方案的國家和地區進行評估，并提供藥物支持以保證該方案的高效進行。

其中主要建議是使用3種有效抗結核藥物加1種注射劑，并在至少18個月的療程內持續供應二線抗結核藥物。同時，該指南推薦對患者采取個體化治療方案，需要以12種抗結核藥物的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果作為依據。由于藥敏試驗需要一定時間，因此建議先給予患者經驗性抗結核藥物治療，在得到藥敏試驗結果之后再進行個體化治療[2]。

(三)實施情況

DOTS-Plus方案對于MDR-TB的防控起到了重要的作用。推行DOTS-Plus方案對于推行國家的經濟負擔小，因此推行范圍可以更廣，且對于某些推行國家的MDR-TB治愈率較高，如秘魯、拉脫維亞[8-9]。截至2005年9月，在29個國家進行的GLC許可項目已經執行，該項目為超過10 000例MDR-TB患者提供醫療資源[3]。然而，DOTS-Plus方案對于實驗室設備、藥物資源和人力資源的要求限制了該方案的推廣。

二、WHO《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]和《2008年耐藥結核病規劃管理指南》[10]

(一)《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]背景及主要建議

自從DOTS-Plus方案實施以來，在秘魯、拉脫維亞等國家取得了較好的治療效果。然而，據WHO預計，MDR-TB新發患者以每年30萬～60萬例的數量增長，并且大多數患者不能得到GLC管理下的正確治療。MDR-TB再次成為亟待解決的問題，因此《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]應運而生。

在這樣的背景下，以及在WHO于2003年提出的《結核病治療：國家規劃指南》[11]的基礎上，《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]為MDR-TB的治療方案提供了新的指導。該指南提出將MDR-TB的治療分為2個階段：第一階段為注射劑應用的強化期；第二階段為注射劑停用之后的鞏固期。MDR-TB治療方案應該至少包括4種有效或基本有效的藥物，同時注射劑(氨基糖苷類或卷曲霉素)至少使用6個月，且痰培養陰轉后至少再使用4個月。抗結核藥物治療療程應在痰培養陰轉后再持續至少18個月。在核心方案的藥物組成上，包括吡嗪酰胺和(或)乙胺丁醇、一種氟喹諾酮類藥物、一種注射劑和一種二線口服抑菌藥物。對于不同的患者組別，指南提出了不同的推薦治療策略。

同時，盡管外科手術對于MDR-TB的治療在DOTS方案問世后較少采用，但是手術切除對于一部分患者仍是一種有效并且安全的治療方式。術前應給予患者至少2個月《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]推薦的MDR-TB治療方案，并在術后1～2 d后繼續進行抗結核藥物治療[3]。

(二)《2008年耐藥結核病規劃管理指南》[10]背景及主要建議

廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)是指除對異煙肼、利福平耐藥外，對任意一種氟喹諾酮類藥物及3種二線注射類藥物中的至少一種(阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素)耐藥。2006年以來，XDR-TB已在全球所有地區被發現，約占MDR-TB患者的10%，其治療效果比MDR-TB更差[12-13]。XDR-TB的出現對全球公共衛生和結核病防控造成了嚴重威脅。南非Gandhi等[13]的隊列研究顯示，98%并發HIV感染的XDR-TB患者將會死亡，中位死亡時間僅為標本收集后16 d。因此，《2008年耐藥結核病規劃管理指南》[10]是在《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]的基礎上進行的緊急修訂和更新[10]。

該指南主要針對的人群是MDR-TB及XDR-TB患者。由于來自緊急修訂，因此缺乏大規模的隨機臨床試驗作為循證證據，大多基于專家意見、隊列研究和臨床經驗。MDR-TB治療方案遵循《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]建議的總療程為痰培養陰轉后至少18個月的方案，且環丙沙星不再作為抗結核藥物；而對于XDR-TB患者，強化治療期延長至12個月甚至全程，并建議使用新一代氟喹諾酮類藥物，聯合使用以往較少使用的第4組藥物和至少2種第5組藥物，并且對這類患者可考慮采用大劑量異煙肼療法，必要時進行外科輔助手術治療，在改善治療方案的同時加強感染控制措施等。

(三)實施情況

《2010年全球結核病監測報告：耐多藥和廣泛耐藥結核病》[14]顯示，自從《2006年耐藥結核病規劃管理指南》[3]建議的總療程為痰培養陰轉后至少18個月的方案提出以來，總體的治療成功率約為60%，較之前DOTS-Plus方案實施后58%的治療成功率有所提高，但仍然偏低。由于MDR-TB高負擔國家大多存在資源不足和經濟條件限制等問題，在2008年新出現的MDR-TB患者中只有約1%的患者得到GLC組織的支持治療。

三、《2011年耐藥結核病規劃管理指南》[4]

(一)問世背景

2009—2010年間，世界范圍內進行的幾項大型臨床試驗顯示，長于20個月的抗結核藥物治療可以達到69%～70%的MDR-TB治愈率[15-17]，另外在迎接第62屆世界衛生大會的契機下，WHO《2011年耐藥結核病規劃管理指南》[4]制定完成。

同時，分子診斷技術在這幾年間取得重大突破：2008年WHO批準了用來檢測耐藥結核病的線性探針技術(line probe assays，LPA)；Xpert MTB/RIF在2010年得到了WHO的認可，并被建議作為一線診斷技術來協助MDR-TB的管理[4]。因此，《2011年耐藥結核病規劃管理指南》[4]鼓勵更廣泛地使用分子技術進行快速藥敏試驗，以檢測出對利福平耐藥的結核病患者，并提供相應適當的治療。

2014年，WHO批準新的《2015年全球終止結核病戰略》[18]，計劃至2035年在全球終結結核病。因此，WHO《2014年耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[19]講述了如何執行WHO有關MDR-TB管理的既定政策[19]。

(二)主要建議

《2011年耐藥結核病規劃管理指南》[4]與《2008年耐藥結核病規劃管理指南》[10]相比，核心治療方案由“至少有4種有效或基本有效的藥物”改為“使用吡嗪酰胺加上至少4種有效或基本有效的二線抗結核藥物”；并且強化治療期增加2個月(共8個月)，總療程為至少20個月。在核心方案的藥物組成上，應包括吡嗪酰胺，一種氟喹諾酮類藥物，一種注射劑，乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)和環絲氨酸(或對氨基水楊酸)。

2013年《國際防癆與肺部疾病聯合會耐藥結核病臨床和操作管理指南》[6]、《2014年耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[19]的建議與《2011年耐藥結核病規劃管理指南》[4]提出的MDR-TB治療方案基本一致，其中《2014年耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[19]指出治療方案中可加用乙硫異煙胺或丙硫異煙胺。

(三)實施情況

基于WHO長程療法所進行的幾項研究[15-17]，雖然提供了患者的基本特點，但缺少治療結果和總體死亡率等重要數據，循證醫學證據質量低，并不能應用于發病率和醫療水平不同的所有結核病流行地區。因此，長程療法的實施并未取得想象中的療效。

該方案的規劃管理效果不佳，總體MDR-TB患者治愈率僅為54%左右[1]，對于初次治療的患者治愈率也不足80%[15]。由于治療時間長，患者往往耐受性差，治療過程和預后難以監測，使用的4種二線抗結核藥物和吡嗪酰胺的藥物不良反應明顯，氟喹諾酮類藥物和吡嗪酰胺耐藥性也明顯增加。以我國為例，在MDR-TB患者中，2015年的數據顯示吡嗪酰胺的耐藥率為50%[20]，2010年數據顯示對莫西沙星耐藥率為42.3%[21]。

四、WHO《2016年耐藥結核病治療指南》[5]

(一)WHO新短程化療方案問世背景

在長程療法治愈率低、不良反應大的情況下，9～12個月的短程MDR-TB標準化療方案得到推廣，在亞洲和非洲陸續進行的幾項前瞻性研究中，該方案的優越性也得到證實。目前，短程MDR-TB標準化療方案對MDR-TB的治愈率可達到87%～90%[22-25]，較長程療法約54%的治愈率明顯提高[1]，且短程方案的治療失敗率和不良事件較長程療法發生率低。

(二)主要建議

目前推薦的方案中，首先是4～6個月的強化期，包括以下7種藥物：加替沙星(或莫西沙星)、卡那霉素、丙硫異煙胺、氯法齊明、高劑量異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；接下來5個月為鞏固期：采用加替沙星(或莫西沙星)、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的四聯療法。氯法齊明被推薦作為MDR-TB治療方案的核心二線藥物，利奈唑胺也有較大應用價值，而對氨基水楊酸由《2011年耐藥結核病規劃管理指南》[4]中推薦的核心藥物之一變更為附加藥物。2016年10月，WHO發布了關于德拉馬尼的新政策，德拉馬尼現在也可以用于6～17歲的患者，進行為期至少20個月的長程治療[26]。目前，貝達喹啉仍然只為成人推薦[27]。

然而，在使用該方案之前，首先應對人群進行嚴格的藥敏試驗，剔除對核心方案藥物耐藥的患者，肺外結核患者、妊娠婦女等也不能應用該方案。Aung等[22]提出，這類耐藥的患者治愈率欠佳，尤其是高度耐藥患者。鑒于該方案適宜人群有限，對核心方案藥物耐藥的人群，仍然采用至少20個月的長程療法。

(三)實施情況

《2016年耐藥結核病治療指南》[5]顯示，該方案可用于全球所有國家和地區，而對方案所用藥物耐藥率高的地區需要進一步仔細評估。然而該方案的普及性仍受到爭議[28]：首先，一部分患者并不符合WHO的入選標準，且完整的藥敏試驗由于醫療資源受到限制，并不能普及；從藥物使用角度看，9～12個月的短程MDR-TB標準化療方案的藥物使用和長程療法差別不大，主要的區別是氟喹諾酮類藥物中最佳選擇為莫西沙星[29]，并用氯法齊明替代環絲氨酸[30]。再者，該指南的制定之初基于的研究局限于幾個特定的亞洲與非洲國家，不是所有MDR-TB和XDR-TB流行地區的代表。

最新的《2017年全球結核病報告》[1]顯示，截至2016年，至少35個國家引進了短程治療MDR-TB和RR-TB的方案。為了改善MDR-TB和XDR-TB的轉歸，截至2017年6月，89個國家和地區已經使用貝達喹啉，54個國家已經使用德拉馬尼。相較于長程療法每例患者2000～5000美元的醫療投入，短程治療方案將每例患者的醫療投入降低至1000 美元。除外亞洲與非洲國家的臨床試驗，歐美地區進行的臨床推廣也表明短程方案具有較好的治療效果[31-32]。隨著新藥和新方案的出臺，WHO認為有必要開展積極的結核病藥物安全性監測和管理，即對使用新的抗結核藥物的患者進行積極和系統的臨床和實驗室評估。另外，對于德拉馬尼和貝達喹啉是否可用于短程MDR-TB核心方案的藥物組成，目前并無可靠的循證醫學證據，還需要開展進一步研究。

總 結

近年來，在國際指南和治療方案的推行下，MDR-TB的治愈率已經得到明顯提高，在全球部分地區得到有效控制。然而耐藥性仍然是全球結核病控制的一個主要威脅，耐藥結核病死亡率高且治療成本高昂。此外，完全耐藥或經普通治療方案不可治愈結核病的發展已經引發了新一輪的挑戰。我國作為MDR-TB高負擔國家，尚未開展最新的9～12個月短程MDR-TB標準化療方案的研究。基于我國醫療水平現狀，藥敏試驗的開展不到位和醫療資源的不均衡，都使得短程方案的推行延遲，因此針對我國國情的MDR-TB治療方案亟待出臺和推廣。

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