胡曉梅中西醫結合治療骨髓增殖性腫瘤經驗

朱世榮 李雨蒙 王明鏡 趙 攀 范 騰 朱千賾 胡曉梅

骨髓增殖性腫瘤（MPN）是一類造血干細胞異常克隆增殖性疾病，以真性紅細胞增多癥（PV）、原發性血小板增多癥（ET）和骨髓纖維化（MF）最常見[1-2]。近年研究[3]發現，JAK-2/V617F、CALR、MPL 等基因突變與MPN預后密切相關。目前，我國臨床用藥仍較單一，多局限于傳統治療方法如羥基脲、干擾素等，或聯合抗血栓治療，而JAK抑制劑、端粒酶抑制劑、抗纖維化藥物等新的藥物仍較缺乏[4]。中醫認為，該病屬于“癥瘕”、“積聚”等范疇，中醫血液病專家建議該病命名為“血積”[5]。胡曉梅，主任醫師，博士生導師，中國中醫科學院中青年名中醫，從事中醫血液病臨床工作30余年，積累了豐富的臨床經驗，形成自己的思辨特色。胡曉梅老師匯通中西，將西藥劑量減低或停用，中醫以益氣解毒化瘀為法，治療MPN效果顯著。現將胡老師治療MPN的經驗介紹如下，以饗同道。

1 “虛、毒、瘀”是MPN的共同病理因素

虛是疾病之本：明代李中梓在《醫宗必讀》中指出：“壯人無積，虛人則有之”、“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。胡老師對該病之虛加以闡釋：（1）《景岳全書·積聚》中明確指出“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”，說明積聚之病多因虛而生；（2）臨床常有乏力癥狀，纏綿難愈，具有虛證表現；（3）現代醫學認為，MPN是多能造血干細胞水平克隆性的一組異質性疾病，與患者自身易感性有關[1-2]。

毒為疾病之性：清·尤在涇在《金匱要略心典》云：“毒，邪氣蘊結不解之謂。”胡老師對該病之毒加以闡釋，將其歸為廣義之毒：（1）MPN性質為腫瘤性疾病，《釋名》曰“∶瘤，流也，血流聚所生瘤腫也。”從病機上講，該病因邪聚而成，邪聚不解而成毒，具有毒的病性；（2）該病日久，邪氣加重，正不勝邪，具有毒的病性；（3）研究[6]發現，MPN 存在 JAK-2/V617F、MPL、CALR等基因突變，與疾病進展相關，具有毒的病性。

瘀為疾病之急：《說文解字》說：“瘀，積血也。”瘀既為病理產物，又為致病原因之一。《諸病源候論》有“瘀久不消而變成積聚癥瘕也”之說。可見瘀血與MPN關系密切。胡老師對該病之瘀加以闡釋：（1）從該病癥狀來看，患者有口唇青紫、肝脾腫大、舌暗紅，脈弦澀等瘀血表現，這是活血化瘀法的應用基礎；（2）結合現代醫學研究[4]，血栓形成和出血是MPN患者最顯著的并發癥，并且是患者致殘和死亡的主要原因；（3）基因突變對于MPN患者尤為重要，會大大增加血栓事件的發生[7]。

2 益氣解毒化瘀是治療MPN的基本大法

MPN發生發展與虛、毒、瘀三者密切相關。可分為虛實兩端，虛者為正氣之虛，實者為邪氣之盛，即毒、瘀之盛。正虛與邪實相互影響，正虛為本，正虛受邪，邪聚為毒，毒積成瘀，此為正虛導致邪實；或毒瘀既成，耗傷正氣，加重正虛，此為因實致虛。胡老師指出，該病在演變過程中內邪滋生與正氣虧損伴隨疾病始終，多表現為正氣不足而難以解毒化瘀，同時毒附于瘀而難以清解，瘀附于毒而難以疏通，從而形成毒瘀交阻、耗傷正氣之勢。故治療當以益氣化瘀解毒立法，多以四君子湯益氣、血府逐瘀湯化瘀以及半邊蓮、白花蛇舌草、貓爪草、龍葵、夏枯草、重樓等解毒。三者多并存又各有側重，若正虛明顯，多用薏苡仁、炙黃芪、陳皮、炒白術等以益氣健脾；邪實明顯，多用三棱、莪術、貓爪草、水蛭等活血、解毒之品。總之，益氣解毒化瘀為治療MPN基本大法。

3 案例舉隅

例1：尤某某，男性，50歲。2015年8月15日初診。患者1個月前體檢發現血紅蛋白（Hb）增高（＞185g/L），之后多次復查血常規示血紅蛋白水平增高，最高達203g/L。骨髓穿刺檢查提示：骨髓增殖性疾病。基因檢測JAK-2/V617F（+），無脾腫大，外院診斷為真性紅細胞增多癥（PV），給予西藥治療：羥基脲0.5g/次，1 天 3 次，阿司匹林 0.1g/次，1 天 1 次。患者服用西藥療效不佳，血紅蛋白控制不穩定，波動在170～200g/L之間，求助于中西醫結合治療，遂至胡老師門診。既往有高血壓與腦梗病史。就診時癥見：乏力明顯，面唇紫暗，頭暈頭脹，言語不利，飲食可，眠可，二便調，舌暗紅，苔薄白，脈弦。查體：腹部未及包塊。血常規：血紅蛋白（Hb）186g/L，白細胞（WBC）5.49×109/L，血小板（PLT）110×109/L。西醫診斷：骨髓增殖性腫瘤（MPN）/真性紅細胞增多癥（PV）；中醫診斷：血積；辨證：氣虛血瘀，毒熱內結；治法：益氣化瘀，清熱解毒；擬四君子湯合血府逐瘀湯合全蝎散加減：黨參20g，茯苓、炒白術各15g，炙甘草5g，炙黃芪20g，生地 15g，桃仁、紅花各 10g，赤芍 15g，川芎 10g，柴胡6g，桔梗、枳殼、川牛膝各10g，全蝎6g，土鱉蟲、重樓各10g，半邊蓮30g，夏枯草20g。煎湯取汁400mL，分早晚2次口服。繼續給予原劑量羥基脲、阿司匹林口服。二診（2015年9月8日）：乏力較前減輕，余無特殊不適；舌暗紅，苔薄白，脈弦。血常規示：Hb 150g/L，WBC 3.6×109/L，PLT 88×109/L。因患者乏力癥狀改善，正氣有所恢復，故加大解毒之力，于前方加白花蛇舌草10g，龍葵30g。同時考慮到血小板降低，故減低羥基脲劑量為0.5g/次，隔日1次，并停用阿司匹林。三診（2015年10月22日）：乏力癥狀已除，無特殊不適；舌暗紅，苔薄白，脈弦；血常規示：Hb 139g/L，WBC 4.29×109/L，PLT 125×109/L。因患者已無乏力之癥且血小板恢復正常，故于前方加三棱、莪術各10g，增加破血之力。維持低劑量羥基脲0.5g/次，隔日1次。四診（2015年12月3日）：偶有乏力，舌稍暗，邊稍有齒痕，苔薄白，脈小弦。血常規示：Hb 138g/L，WBC 4.51×109/L，PLT 134×109/L。因患者再次出現乏力、舌邊有齒痕等氣虛之癥，恐破血傷及正氣，故前方去三棱、莪術，加麩炒薏苡仁20g，改炙黃芪30g，增強益氣扶正之功。維持低劑量羥基脲0.5g/次，隔日1次。五診（2016年1月5日）：無特殊不適，舌淡紅，舌邊已無齒痕，苔薄白，脈弦。血常規示：Hb 149g/L，WBC 4.33×109/L，PLT 212×109/L。因患者氣虛之癥已除，以邪實為主，故前方加山豆根、石見穿、地龍各10g以解毒活血。維持低劑量羥基脲0.5g/次，隔日1次。隨訪6個月余，至2016年8月底，患者羥基脲用量已由最初的0.5g/次，1天3次減量至0.5g/次，隔日1次，維持治療，停用阿司匹林已10個月，Hb穩定在140g/L左右。

按：胡老師在治療時，強調該病病機為“熱毒為重”，并指出這類患者容易合并高血壓或腦梗，而出現熱毒亢盛、陽亢風動所致的頭暈頭脹、言語不利等癥。故以四君子湯合血府逐瘀湯合全蝎散加減治療。四君子湯專主于虛，血府逐瘀湯專主于瘀，全蝎散專主于解毒化瘀。胡老師從虛、瘀、毒入手，隨癥各有所偏重。正虛明顯，多用薏苡仁、炙黃芪等益氣扶正，毒瘀較重，多用地龍、石見穿、三棱、莪術等解毒活血，并適當減低西藥劑量或停用西藥。

例2：董某，男性，63歲。2015年10月21日初診。患者訴3年前體檢查血常規示血小板增高（＞450×109/L），未予以重視。近日乏力、頭暈癥狀明顯，多次復查血常規示血小板計數增高，最高達660×109/L。骨穿檢查示：骨髓增殖性疾病。基因檢測JAK-2/V617F（+），無脾腫大，拒絕西藥治療，求治于胡老師。就診時癥見：乏力明顯，偶有頭暈頭痛，食欲欠佳，眠可，二便調，舌暗，舌體胖大，邊有齒痕，苔薄白，脈弦。既往有腦梗病史。查體：腹部未及明顯包塊。血常規：Hb 131g/L，WBC 4.4×109/L，PLT 621×109/L。西醫診斷：骨髓增殖性腫瘤（MPN）/原發性血小板增多癥（ET）；中醫診斷：血積；辨證：正氣不足，毒瘀阻滯；治法：益氣扶正，化瘀解毒；擬四君子湯合血府逐瘀湯合三棱莪術湯加減。黨參、炒白術、茯苓各 15g，炙甘草 5g，炙黃芪、生地各 20g，川芎 15g，桃仁、紅花、三棱、莪術各10g，石見穿、龍葵、半枝蓮、夏枯草各20g。煎湯取汁400mL，分早晚2次口服。同時給予低劑量羥基脲：0.5g/次，1天1次。二診（2015年11月4日）：乏力癥狀未見明顯改善，食欲較前稍有好轉，舌暗，舌體稍有回縮，苔薄白，脈弦澀。查血常規：Hb 167g/L，WBC 8.84×109/L，PLT 702×109/L。因患者正虛未見明顯改善，故于前方加大黨參用量至20g，炙黃芪30g，薏苡仁20g。維持低劑量羥基脲0.5g/次，1天 1次。三診（2015年 12月 22日）：乏力明顯改善，食欲好轉；舌暗，舌體稍大，脈澀。查血常規：Hb 144g/L，WBC 8.03×109/L，PLT 560×109/L。本次就診患者正氣恢復，故可加大解毒化瘀之力，于前方加重樓、山豆根各10g，白花蛇舌草20g。維持低劑量羥基脲：0.5g/次，1天1次。四診（2016年2月6日）：偶有頭部不適，余無特殊不適，舌暗，舌體明顯縮小，齒痕減少，脈小弦。查血常規：Hb 136g/L，WBC 4.22×109/L，PLT 475×109/L。患者正氣有力抗邪，但仍有瘀血之象，于前方加水蛭10g，地龍6g。維持低劑量羥基脲：0.5g/次，1天1次。隨訪6個月余，至2016年8月底，患者無特殊不適，舌邊齒痕顯著減輕，PLT穩定在450×109/L左右。

按：胡老師在治療本例患者時，強調該病病機為“血瘀為甚”，這類患者容易合并腦梗，出現瘀血阻絡、血脈不通所致的頭痛等癥。本患者在治療過程中，虛、實表現明顯，但以正虛為主。故治療時時刻顧護胃氣，多用黨參、炙黃芪、薏苡仁等益氣扶正。待胃氣恢復，抗邪有力，加大重樓、山豆根、白花蛇舌草等化瘀解毒之力。經6個月診治，患者無特殊不適，PLT維持穩定。

例3：王某某，男，62歲。2013年6月17日初診。2013年4月患者自覺脾大于北京某醫院就診，查血常規：Hb 125g/L，WBC 11.38×109/L，PLT 476×109/L；骨髓象：增生Ⅲ～Ⅳ；骨髓活檢：骨小梁間成纖維細胞增生；Gomori∶++++；基因檢測 JAK-2/V617F（+）。診斷為“原發性骨髓纖維化”，給予羥基脲、干擾素及沙利度胺治療。近日，患者因不能耐受西藥副作用而求治于胡老師。就診時癥見：乏力、腹中包塊，頭痛明顯，飲食欠佳，眠可，二便調，舌質暗紅，苔薄白，脈細緩。查體：腹部可觸及巨大包塊。B超示：脾大（19.1cm×17.5cm）。西醫診斷：骨髓增殖性腫瘤（MPN）/骨髓纖維化（MF）；中醫診斷：血積；辨證：正氣不足，毒瘀阻滯；治法：益氣扶正，化瘀解毒；擬四君子湯合血府逐瘀湯合三棱散加減。黨參15g，炒白術、茯苓各 12g，炙甘草 10g，炙黃芪 30g，赤芍20g，桃仁 12g，紅花 10g，川芎 15g，三棱、莪術、醋鱉甲、石見穿各10g，生山楂20g，夏枯草 10g，半邊蓮 12g，白花蛇舌草、重樓各 10g，青黛 6g，龍葵 30g，地龍 10g。煎湯取汁400mL，分早晚2次口服。二診（2013年7月22日）：頭痛不顯，乏力、腹脹、飲食不佳等癥未見明顯改善，舌暗紅，苔薄黃，脈細弦。查血常規：Hb 136g/L，WBC 10.4×109/L，PLT 388×109/L。脾胃虛弱，失于運化，前方加陳皮12g，厚樸10g，薏苡仁20g，并加大劑量黨參20g，炒白術、茯苓各15g以健脾助運，龍葵45g，青黛10g解毒化瘀。三診（2014年8月20日）：乏力、腹脹減輕，食欲較前好轉，腹部觸及包塊，舌紅，苔薄白，脈細弦。查血常規：Hb 129g/L，WBC 6.48×109/L，PLT 327×109/L。患者脾胃之氣漸復，可加強解毒、化瘀之力，于前方加山豆根10g，貓爪草20g，調整劑量青黛12g。四診（2014年 9月 20日）：無特殊不適，腹中包塊較前縮小變軟。查血常規：Hb 133g/L，WBC 7.46×109/L，PLT 299×109/L。患者雖無不適，但腹中包塊未除，故于前方加生牡蠣20g，赤芍15g以活血消癥。隨訪6個月余，患者訴諸癥未發，腹部彩超示脾臟較前縮小，血象維持穩定。

按：胡老師在治療本例患者時，強調該病病機為“毒瘀積聚成塊”。這類患者多有脾腫大，出現毒瘀積聚、結塊不散所致的腹中包塊、頭痛等癥。該初診時毒瘀重傷正氣，致正氣無力抗邪。方中黨參、炒白術、炙黃芪、炙甘草等一則益氣以扶正，二則寄希望于扶正而解毒、化瘀。經治療后，患者正氣漸復，毒瘀交阻可見破解之象而加大山豆根、貓爪草等解毒化瘀之品。待患者正氣充足、毒瘀交阻之勢已破，加用牡蠣、赤芍、青黛等以破血、消癥。經6個月診治，患者癥狀明顯改善，脾臟亦縮小，血象維持穩定。

綜上所述，骨髓增殖性腫瘤表現為血細胞生成增加，基因突變導致疾病預后不良。PV、ET以及MF之間常可相互轉化，不僅容易并發血栓形成事件，而且有轉化為急性白血病的趨勢。西醫治療以羥基脲、干擾素降低腫瘤負荷為主。該病病程較長，中醫藥可在該病的治療中發揮重要作用，中西匯通，減少使用西藥或減低西藥劑量，尤其年輕患者應防止長期使用西藥帶來的二次疾病，積極發揮中醫優勢，從“虛毒瘀”入手，以益氣解毒化瘀為大法，同時結合PV、ET以及MF各自的臨床特點，辨證加減，可以降低并維持穩定血細胞水平，改善臨床癥狀，預防疾病進展，減少并發癥的發生。