不同臨床特點的布魯氏菌病2例并文獻復習

趙旭宏 金靈肖 洪江浩 張雙麗 黃海珍 虞振平 喻成波

布魯氏菌病是一種由布魯氏桿菌引起的自然疫源性疾病，屬于國家法定乙類傳染性疾病[1]。人感染此菌后臨床表現各異，常表現為發熱、多汗、疲勞乏力、關節疼痛、全身酸痛、肝脾腫大等，如果病情遷延，可致敗血癥，甚至引起多器官多系統功能受損，城市多表現為散發病例，邊遠農村偶爾可集中發病，臨床中易引起誤診、漏診[2]。現對浙江大學附屬第一醫院浦江分院感染科收治的2例布魯氏菌病患者的臨床資料進行回顧性分析，并作文獻復習。旨在提高基層臨床醫師對布魯氏菌病的認識能力，避免或減少誤診、漏診，積極治療，改善預后。

1 病例資料

病例1：男性，45歲，個體經營者。既往體健，因發熱5天于2016年4月8日收住院；入院前5天出現發熱，體溫波動在38～39.5℃，伴有頭痛、肌肉酸痛，少許咳嗽，多汗，無畏寒、無惡心嘔吐，無尿頻及尿痛，無腹痛及腹瀉。入院查體：神志淡漠，顏面潮紅，余無明顯陽性體征。輔助檢查：血常規正常，C反應蛋白（CRP）∶23ng/mL，血沉 35mm/h，肝腎、電解質、凝血功能均正常，肺CT無明顯異常，擬“上呼吸道感染”收住院。入院后給予支持對癥處理3天仍有高熱，頭痛及肌肉酸痛。補充追問病史患者近6個月有養羊，羊糞接觸，徒手接生幼羊史。血培養：馬耳他布魯氏菌陽性，臨床考慮布魯氏菌感染，診斷明確后予以多西環素0.1g，口服1天2次+利福平針劑0.6g，靜滴1天1次，輔以護肝治療，5天后體溫逐漸恢復正常，鞏固治療3周，病情康復出院。

病例2：男性，56歲，農民，入院前6個月出現尿頻、尿急，小便20～30次/天，伴會陰瘙癢等不適，在當地醫院以“泌尿系感染”就診，體溫波動在38～39℃之間，給予左氧氟沙星等抗感染及對癥治療，發熱持續。轉來我院擬“尿路感染”收住。入院后追問病史患者家中養羊，屠宰羊，常接觸生羊肉。既往有長期飲酒史。入院體檢：神志淡漠，肝病面容，神經系統無陽性體征。血常規：白細胞：4.1×109/L；CRP20mg/L；血培養：馬爾他布魯桿菌陽性；肝功能：谷丙轉氨酶（ALT）82U/L，谷草轉氨酶（AST）179U/L，肝膽脾胰+雙腎 B超：肝硬化傾向，脾大，雙腎未見異常。入院后考慮布魯氏菌感染，給予多西環素、利福平抗感染；護肝、退熱等對癥治療2周，尿頻尿急癥狀明顯好轉；仍有反復發熱，伴頭痛，體溫在38～40℃間波動，每日有2～3個發熱波峰。因反復發熱體質消耗，精神軟弱，遂轉入浙江大學附屬第一醫院就診。腰穿檢查：腦脊液未見異常，血象一過性三系減少，骨髓活檢排除了血液系統疾病，正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）未見1，6-二磷酸果糖（FDG）代謝明顯異常增高灶；先后予以復方磺胺甲惡唑片（SMZco）、莫西沙星、利福平、多西環素等抗感染治療2周，體溫頑固不退，長時間發熱及大量出汗，機體持續消耗。再次輾轉上海華山醫院診治。繼續給予“多西環素、利福平”為主的方案輔以護肝對癥支持治療，3天體溫降至正常（總熱程約50天），病情穩定好轉并帶藥出院。上級醫院檢查：布魯菌抗體：1∶6400；結核感染T細胞檢測（TSPOT）：結核分枝桿菌（MTB）抗原 ESAT-6＞20，MTB 抗原 CFP-10＞20，TSPOT 結論陽性。2017年 4月18日腹部B超：酒精性肝硬化，脾大，門脈增寬。肺部CT：右肺上葉小斑片狀高密度影，感染性病變考慮。2017年4月27日骨髓細胞學無血液病表現。2017年5月2日白血病免疫分型：未見異常淋巴細胞群。2017年5月8日（骨髓活檢）：造血組織增生十分活躍，伴T淋巴細胞活躍增生，CD（分化簇）3（+），CD20（-），CD45（LCA）（+），髓過氧化物酶（MPO）（+），CD138（散+），CD235（+），CD117（散+）。2017 年5月5日全身斷層顯像：（1）肝脾大，FDG代謝略增高，全身骨髓FDG代謝略增高；右肺上葉可見小斑片狀高密度影，FDG代謝未見異常，左肺上葉尖后段小結節灶，FDG代謝未見異常增高；縱隔和雙側肺門淋巴結顯示，FDG代謝增高；余掃描（包括腦）未見FDG代謝明顯異常。（2）雙肺支氣管病變。腰椎核磁共振（MR）未見椎旁膿腫。華山醫院診斷為：（1）布魯氏菌病；（2）酒精性肝病。

2 討論

本組2例患者均嚴格按照原中國衛生部發布的布魯氏菌病診斷標準[3]診斷：（1）發病前有無密切接觸史等；（2）疑似的臨床表現：發熱、多汗、乏力、關節損害、淋巴結腫大、肝脾大等；（3）血液、骨髓、腦脊液等體液和組織標本中分離出布魯氏菌；（4）排除其他疾病。2例確診布魯氏菌病患者給予多西環素+利福平，第1例治療3周后治愈出院。第2例因病情遷延，反復發熱，初始多西環素治療1周，后再加用利福平治療10天，仍發熱不退，改用多西環素+莫西沙星2周，體溫仍持續高，后期再改用多西環素+利福平3周康復出院。

布魯氏菌病是由布魯氏桿菌引起的急、慢性傳染病，羊為主要傳染源，牧民或獸醫接羔為主要傳播途徑。人群普遍易感，多見于牧區，近年來由于畜牧業的發展，養殖戶增多，布魯氏菌病逐漸蔓延，非流行區多呈散發，發病率有上升，感染方式也多樣化[4]。我院2例布魯氏菌病患者都有羊接觸史，1例是徒手接生羊羔，另1例反復接觸羊糞、宰羊及接觸生羊肉。癥狀表現各異，第1例以不規則發熱為首發癥狀，第2例有長期飲酒史，病程超6個月，且以尿頻、尿急為首發癥狀。

布魯氏桿菌侵入人體引起全身單核巨噬細胞增生，多系統均可受累，典型臨床表現為長期間斷低熱或中度發熱，伴發汗、乏力、關節腫痛、肝脾腫大，男性可有睪丸腫痛。本研究病例均系中年男性，第1例因卡他癥狀而誤診為呼吸道感染，另1例因尿頻、尿急等癥狀誤診為尿路感染，病史追問有羊接觸史，血培養陽性提供確診的依據。兩例患者均在1周內確診，初始治療方案雖相同，熱程卻表現迥異，第1例無基礎疾病，表現為急性起病，短期內發熱，給予多西環素抗感染及對癥治療第5天，病情控制迅速，未出現明顯并發癥；第2例有長期飲酒史，體溫反復，有高熱，神志淡漠，治療3周發熱未控制，雖然腦脊液檢查及顱腦MR未見遷徙性病灶，但病程半年以上，經久不愈，考慮原因有兩方面：一是長期飲酒有酒精性肝硬化，免疫力低下；二是屠宰羊反復接觸布魯氏菌，不同批次的病原體反復感染易慢性化，機體免疫系統清除細菌不完全，致使不同批次殘留的布魯氏菌潛伏期各異，病程遷延。

布魯氏菌病累及腎臟并不少見，表現為輕微的蛋白尿以及血尿素氮和肌酐升高。國外已有布魯氏菌病合并間質性腎炎、腎盂腎炎、IgA（免疫球蛋白A）腎病及膜性腎病的個案報道[5]。我國亦有多例合并腎臟病的報道[6]。布魯氏菌病合并腎臟損傷主要有3種類型：（1）急性間質性腎炎伴蛋白尿、血尿、尿頻和排尿不適，常見于布魯氏菌病感染急性期，病因主要與間質免疫反應有關；（2）慢性間質性腎炎，與腎結核或慢性腎盂腎炎類似；（3）免疫復合物介導的腎小球腎炎，與循環抗原抗體復合物沉積于腎小球基底膜及上皮細胞有關。第2例病人熱程長，與其反復接觸感染、菌量多以及長期飲酒機體免疫力低下等因素有關[7]。另外，第2例患者肝脾腫大，一過性三系減少，考慮存在布魯氏菌病合并嗜血綜合癥，這可能與肝臟內有大量巨噬細胞聚集，活化后釋放細胞因子導致血管炎癥及組織壞死有關[8]。巨噬細胞活化后產生了大量細胞因子，如干擾素γ、可溶性白細胞介素（interleukin，IL）-2受體、腫瘤壞死因子 α、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及白介素-18（IL-18）等，這些細胞因子反過來促進淋巴細胞和巨噬細胞的增殖，導致血細胞被吞噬或遭到破壞[9-10]，未成熟的樹突狀細胞能吞噬炎癥因子損傷的原始細胞[11]，外周血三系明顯下降。此外，該患者TSPOT強陽性，雖未發現有實質性結核病灶，但此患者免疫力低下，不排除今后結核活動的可能。治療上有利福平針對胞內菌，對防治結核活動有預防效果，利福平療程主要考慮布魯氏菌感染的因素，為6～8周。

布魯氏菌病發病既有細菌毒素作用，也有變態反應的參與，其發病過程甚為復雜[12]。臨床上部分布魯氏菌病經久不愈，考慮其莢膜能夠抵抗吞噬作用引起機體慢性感染，普通藥物很難進入細胞內殺死細菌，且容易變異復發。Skalsky等[13]對1981～2007年治療布魯氏菌病臨床試驗進行了系統復習及分析，臨床藥物有鏈霉素、多西環素、慶大霉素、復方磺胺甲異惡唑、利福平、喹諾酮類和頭孢曲松等。布魯氏菌病的最佳治療方案為聯合治療；最常見是多西環素和利福平聯合，單藥治療往往效果不滿意。利福平作為最常見聯合用藥，能進入細胞內抑制布魯氏菌核糖核酸聚合酶的活性，干擾三磷酸核糖核苷在病菌DNA模板上合成，抑制細菌DNA合成，具有較好的抑菌效果[14]。布魯氏菌屬治療應堅持足療程、聯合治療原則，以徹底消滅胞內布魯氏菌屬。Skalsky等[13]建議布魯氏菌病最佳方案為多西環素、氨基糖苷類及利福平聯合治療，其中氨基糖苷類療程為7～14天；多西環素、利福平的療程為6～8周。第2例患者最主要是多西環素+利福平方案，沒有聯合氨基糖苷類治療，是出于該患者存在腎功能輕度異常風險的考慮。

通過本文2例患者臨床特征及治療難易程度分析，在臨床實踐中當遇到不明原因發熱或高度乏力或伴有多系統臨床癥狀，需仔細追問有無羊接觸史，應想到布魯氏菌病感染的可能，即使在血培養中未培養到布魯氏菌，也需要檢測布魯氏菌抗體或盡快進行骨髓檢查或骨髓培養，防止誤診或漏診。