氟維司群聯合用藥治療晚期乳腺癌應用進展

汪燕劉莉

乳腺癌發病率以每年5%的驚人速度不斷增長，且發病率出現年輕化的趨勢，已位居中國城市女性惡性腫瘤之首[1]。即使可以被早期發現并診斷，仍有30%～50%原發乳腺癌手術后最終會出現局部復發或遠處轉移[2]。晚期乳腺癌治療的目標是緩解癥狀、延長患者的生存時間和提高生存質量[3]。雌激素抵抗療法是目前雌激素受體（ER）陽性乳腺癌的首選方法[4]，例如：通過促黃體激素釋放激素類似物（LHRHa）如戈舍瑞林來抑制卵巢功能[5]，使用芳香酶抑制劑（AIs）如依西美坦、來曲唑、阿那曲唑來抑制體內雌激素的生物合成[6]以及使用選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）來競爭性拮抗ER[7]，或者用純抗雌激素劑氟維司群（fulvestrant）來促進ER的降解[8]等。近年來，以氟維司群為代表的選擇性雌激素受體下調劑（SERDs）越來越得到人們的重視。氟維司群（商品名：Faslodex）是一種新型抗雌激素藥物，于2002年和2011年分別在美國和中國上市，用于內分泌治療后進展的絕經后ER陽性的晚期轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）[9-11]。無論250mg還是500mg氟維司群單獨使用，在絕經后ER陽性的MBC二線和一線內分泌治療中均有較好的效果[9-10]。由于乳腺癌治療中可用的藥物具有不同的作用機制，所以藥物組合用藥是改善治療效果的合理方法。為了探索氟維司群在其他治療模式中的療效和安全性，許多臨床研究將氟維司群與其它藥物進行了聯用。本文主要綜述氟維司群聯合其他藥物在MBC中的應用進展。

1 氟維司群聯合其他內分泌治療

臨床前藥理實驗[12]顯示，氟維司群在低雌激素環境中可能具有更高的功效，因而，氟維司群和AIs的組合可能是最佳療法，可以通過下調雌激素受體和抑制雌激素的合成來產生完全的雌激素阻斷。為了驗證這個設想，在轉移性HR+乳腺癌患者中進行了兩項隨機試驗，以確定氟維司群和阿那曲唑的組合是否優于阿那曲唑治療。一項是氟維司群和阿那曲唑聯用的III期臨床試驗（FACT）[13]。本試驗中將514例內分泌耐藥首次復發的乳腺癌患者隨機分為氟維司群250mg聯合阿那曲唑組及單用阿那曲唑組。結果顯示，所有評估指標（疾病進展時間、總生存時間、臨床獲益率）在兩個治療組之間是相似的，例如，疾病進展時間（time to progression，TTP）（10.8與 10.2個月，危險比=0.99；95%CI：0.81～1.20；P=0.91），總生存時間（overall survival，OS）（37.8與 38.2個月，危險比=1.0；95%CI：0.76～1.32；P=1.00）。毒副作用分別表現為胃腸道疾病（25.2%比28.9%）、關節疾病（27.6%比26.6%）、潮熱（13.8%比24.6%）和血栓栓塞事件（1.6%比2.3%）。研究人員因此得出結論：在轉移性乳腺癌患者中，與單用阿那曲唑相比，氟維司群250mg聯合阿那曲唑在臨床療效上并無優勢。值得注意的是，本研究中大約三分之二的患者前期曾接受過他莫昔芬治療。另一項類似的試驗是隨機III期一線試驗（SO226）[14]，694名絕經后患者被隨機分配到阿那曲唑單用組及聯用氟維司群250mg組。結果顯示，聯用組中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）優于單藥組（15.0個月比 13.5個月，風險比 HR=0.80；95%CI：0.68～0.94；P=0.007），聯用組OS也優于單藥組（47.7個月比41.3個月，HR=0.81；95%CI：0.65～1.00；P=0.05），兩組之間的毒副作用在等級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。該項臨床研究中阿那曲唑組中有將近一半的患者在進展后轉入氟維司群聯用組，統計結果表明，氟維司群與AIs聯用可以提高療效。并且發現先前無輔助他莫昔芬治療的患者PFS差異更高一些，表明聯合用藥可能對原發性MBC更有效。這兩項臨床研究的實驗設計基本相同，卻得出幾乎完全相反的結論，這可能與乳腺癌情況復雜，分類繁多，患者入組前的情況缺乏一致性有關。

2 氟維司群聯合靶向藥物

盡管大多數激素受體（hormone receptor，HR）陽性（HR+）乳腺癌患者受益于一線內分泌治療，但其中許多患者對這些藥物會產生耐藥性，這種耐藥性可能是由于幾個因素：如雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）基因中編碼ER的突變，CDK4/6的活性增加，以及信號通路如PI3K/Akt/mTOR、HER2/MAPK的上調等[15-17]。靶向治療的發展，改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療。內分泌治療與靶向藥物的結合是一個發展中的領域，這種組合療法可能會增加或恢復患者對內分泌治療的敏感性。最近，AIs與靶向mTOR的藥物依維莫司聯合治療方案已被批準用于轉移性HR+乳腺癌[18-20]。臨床前和臨床研究[21]已經證明，ESR1突變在以前接受AIs治療的轉移性乳腺癌患者中很常見；ESR1突變可以促進雌激素非依賴性ER活性，并且最終在獲得抗性的患者中促進腫瘤生長。因而，ESR1中突變的激活可能是獲得性耐藥的關鍵機制，可能是內分泌治療產生耐藥性的一個重要原因。此外，有數據支持突變的ER蛋白亦能被氟維司群降解，因此，對先前接受AIs的患者來說，CDK4/6或mTOR抑制劑聯合氟維司群可能會具有更好的療效[22]。

2.1 氟維司群與細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑組合 HR+乳腺癌的生長依賴CDK4和CDK6，其促進從G1期向細胞周期的S期進展。CDK4/6抑制劑可以阻止HR+乳腺癌細胞的生長，即便是那些耐受內分泌治療的細胞也不例外。CDK4/6的抑制作用已被確立為一種新的治療策略，可提高內分泌治療的效果并逆轉原發性和繼發性耐藥[25]。選擇性CDK4/6抑制劑Palbociclib是同類中的第一種引入臨床實踐的藥物[20，24]。Ⅲ期Paloma-3試驗旨在比較palbociclib（口服125mg/天，3周，隨后1周停藥）聯合氟維司群用藥與氟維司群單一療法的不同[24]。前3次注射氟維司群每14天1次，每次注射標準500mg，然后每28天1次。該研究招募了521例乳腺癌患者，這些患者均為絕經前后HR+的女性，且在之前的內分泌治療期間復發或進展。在絕經前或圍絕經期患者中，在試驗期間通過施用戈舍瑞林來抑制卵巢功能。研究人員發現，聯合治療組的PFS（9.5個月比 4.6 個月；風險比 0.46，95%CI：0.36～0.59，P＜0.01）和臨床獲益率（CBR）（34%與 19%；P=0.001）有顯著改善。最常見的3或4級不良事件為中性粒細胞減少（氟維司群聯合palbociclib組為65%，氟維司群加安慰劑組1%）、貧血（3%比2%）和白細胞減少（28%比1%）。隨后的隨訪和生物標志物分析也顯示，無論HR表達水平的程度如何，以及腫瘤的PIK3CA突變狀態如何，同單獨使用氟維司群相比，氟維司群聯合palbociclib與PFS顯著改善密切相關[25]。

2.2 氟維司群與mTOR抑制劑的聯用 作為內分泌抵抗關鍵途徑之一的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的抑制以及ER的完全阻斷以及選擇性雌激素受體的下調是治療內分泌耐藥性的新興策略。作為首次引入臨床實踐的mTOR抑制劑，依維莫司與內分泌治療的結合是克服內分泌耐藥的重要策略[21]。在一項多中心Ⅱ期研究（PrECOG 0102）中[26]，131例絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被分為依維莫司與氟維司群聯合用藥組及氟維司群單用組，這些患者均在先前使用AIs治療時轉移或輔助AIs治療時復發。研究人員發現，聯合治療策略的中位PFS與單獨使用氟維司群相比，統計學意義上顯著改善（5.1比 10.4個月；危險比 0.61，95%CI：0.40～0.92；P=0.02）。但該聯用方案伴有更大的毒副作用，最常見的3級不良事件是口腔炎（9%）、肺炎（6%）、疲勞（5%）和高血糖（6%）。

2.3 氟維司群與PI3K抑制劑的聯用 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途徑的激活是HR+乳腺癌細胞耐受內分泌治療的標志之一，因此，ER途徑和PI3K的雙重阻斷是克服耐藥性的一種有前途的策略。在一項Ⅲ期二線試驗（BELLE-2）中[27]，驀集了1147例在使用AIs治療的同時或之后病情進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。這些患者被隨機分為兩組：氟維司群+安慰劑組，及氟維司群+PI3K抑制劑buparlisib組。在所有入組患者中，檢測到buparlisib聯用氟維司群后的PFS適度改善（6.9比5.0個月；風險比=0.78；P＜0.01）。而在P13K的催化亞單位a基因（PIK3CA）上有突變的200例患者中，發現聯合治療組更有效，其PFS有顯著的差異（7.0與 3.2個月；P＜0.01）。另一項Ⅱ期FERGI試驗[28]研究了另一種PI3K抑制劑pictilisib聯合氟維司群在168例絕經后婦女中的療效。結果發現，無論PI3K是否突變，氟維司群加用pictilisib均未顯著改善PFS（6.6個月比5.1個月，風險比 0.74；P=0.096）。本次實驗中，pictilisib 的劑量受到其毒性的限制，這可能會限制其療效的發揮。

2.4 氟維司群與血管內皮生長因子抗體聯用 Ⅲ期LEA試驗[29]測試了將抗血管內皮生長因子（VEGF）抗體與內分泌治療相結合是否可能延緩抗藥性的發展。 該研究評估了貝伐單抗聯合來曲唑或氟維司群作為一線治療380例絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。研究結果認為，VEGF抗體聯合內分泌治療并未導致PFS顯著增加（內分泌治療組為14.4個月，內分泌治療加貝伐單抗組為19.3個月，危險比為 0.83；P=0.126）。

2.5 氟維司群與EGFR-HER2靶向治療相結合 內分泌藥物的耐藥性可能與后天過表達表皮生長因子受體（EGFR）或人表皮生長因子受體2（HER2）有關；前期實驗數據表明EGFR和HER2雙重靶向藥物可使乳腺癌再次對內分泌治療敏感。一項三期臨床試驗（CALGB）[30]研究了在 HR+/HER2-的晚期對內分泌治療有抗性的乳腺癌中，EGFR-HER2雙重抑制劑拉帕替尼加氟維司群與單藥拉帕替尼相比的療效。研究人員發現，加入拉帕替尼對氟維司群并未顯示益處，其 PFS（4.7 比 3.8 個月，危險比=1.04，P=0.37）或 OS（30 比 26.4 個月，風險比=0.91，P=0.25）差異均無統計學意義。同樣，在HER2+亞組患者中觀察到PFS也無顯著改善（5.9個月比3.3個月；P=5.53）。

3 結語與展望

作為雌激素受體下調劑（SERD）的氟維司群具有獨特的作用模式，與其他內分泌療法的每日口服攝入相比，氟維司群的優勢在于每月腸胃外給藥，因此具有較好的治療依從性。氟維司群單獨使用或與AIs聯合使用效果較好，特別是在未經內分泌治療的病例中。氟維司群和其他內分泌治療的組合未顯示出明顯優于單藥的效果。程星宇等[31]對氟維司群與AIs治療激素受體陽性晚期乳腺癌的療效進行Meta分析，共納入8項隨機對照試驗,共計3,776例患者。Meta分析結果顯示,氟維司群與AI治療激素受體陽性晚期乳腺癌的疾病進展時間（TTP）、治療失敗時間（TTF）和客觀緩解率（ORR）以及因不良反應而中斷治療、無力和惡心等不良反應的差異均無統計學意義，但是氟維司群能夠提高臨床獲益。該Meta分析結果與臨床驗證相一致。

綜上所述，氟維司群和靶向藥物的聯合用藥療法中，雖然目前有多個試驗正在進行中，但在益處和毒性方面的平衡上，目前最有希望的是與CDK4/6抑制劑的組合，尚需要多中心擴大臨床試驗來驗證。