血管性癡呆的分子機制及相關藥物的研究進展

施蕊　翁稚穎　王紅艷　王友蘭　楊為民

【摘要】 血管性癡呆（VD）是僅次于阿爾茨海默病的癡呆常見類型之一， 包括缺血性或出血性腦血管疾病或是缺血、缺氧引起的慢性低血流灌注所致的臨床綜合征， 是唯一一類有望預防和治療的癡呆。伴隨著VD分子機的制不斷深入研究， 以轉化醫學為突破口研究VD藥物的防治， 成為國內外學者探索的熱點。本文就近幾年VD的分子機制及相關防治藥物研究進行綜述。

【關鍵詞】 血管性癡呆；藥物；轉化醫學；分子機制

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.111

血管性癡呆（Vascular dementia， VD）是由各種腦血管因素導致腦組織損害進而引起獲得性的智能損害綜合征， 其患病率大約占腦卒中幸存者的1/3[1]。據Meta分析， 在世界范圍VD是發病率僅次于阿爾茨海默病（Altheimer， s disease， AD）的癡呆類型[2]。在亞洲， VD已經成為老年癡呆的首發原因， 我國的VD發病率也呈逐年上升的趨勢[3]， VD已經成為全球棘手的常見病。由于VD是老年期癡呆中可以預防并有希望治療的癡呆疾病之一， 故越來越多的學者將癡呆研究的重點轉移到VD上來。隨著現代影像學技術及組織病理學的發展， 人們更加深入地認識到除血管損害的因素外的分子機制， 使得越來越多的藥物得以研制與應用。

1 VD的分子機制

VD的發病機制目前尚未完全闡明， 而從分子水平研究可有助于更加深入了解VD的發病機制， 從而更好地發現有意義的標志物， 進而為臨床治提供可靠靶標療。目前VD的發病的分子機制研究主要集中在膽堿能系統、突觸及突觸可塑性的改變、氨基酸神經遞質、鋅離子神經毒性作用、氧化應激與炎性反應、tau 蛋白和Aβ淀粉樣蛋白、神經細胞內鈣調蛋白（calmodulin， CaM）和鈣調蛋白依賴性蛋白激

酶Ⅱ（calmodulin dependent protein kinaseⅡ， CaMPKⅡ）。

2 膽堿能系統

2. 1 VD與膽堿能系統 早在20世紀70年代初就有學者提出中樞膽堿能突觸是學習記憶的結構和生理學基礎的假

說 [4]。乙酰膽堿（acetylcholine， Ach）存在于膽堿能神經元囊泡中， 是中樞膽堿能系統中重要的神經遞質， 其主要功能是維持意識的清醒， 在學習記憶中起重要作用。VD的膽堿能系統受損機制可能是因缺血、缺氧導致葡萄糖氧化代謝受損， 使丙酮酸生成減少， 從而使乙酰膽堿的合成原料—乙酰輔酶A

生成減少， 最終導致Ach合成不足， 影響學習記憶[5]。許多實驗研究也表明， 中樞膽堿能神經元的損傷可能是認知功能受損的形態學基礎[6]。乙酰膽堿的代謝過程受乙酰膽堿酯酶（acetylcho-linesterase， AchE）和膽堿乙酰轉移酶（choline acetyltransferase， ChAT）的調節， 兩者的共同作用維持乙酰膽堿的動態平衡。但因Ach性質不穩定， 易被水解， 因此除檢測Ach水平外， 還可檢測合成乙酰膽堿的關鍵酶ChAT間接反應膽堿能情況。

2. 2 作用于膽堿能系統的藥物 VD患者海馬區和顳葉區的ChAT活性降低， 并伴隨AchE和丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase， BuChE）活性的升高[7]。在給予VD患者利斯地明后， 可抑制AChE和BuChE的活性， 改善患者臨床癥狀[8]。Servello等[9]通過27例男性和43例女性老年VD患者給予利斯地明也有一致結果。有研究發現[10]， 漆樹黃酮可呈劑量依賴性（5、10、25 mg/kg）的增加由內皮損傷功能障礙（experimental endothelial dysfunction ， ED）和VD誘導的高同型半胱氨酸血癥大鼠的Ach含量。亦有將2-VO復制的VD大鼠模擬慢性腦血流灌注不足的研究表明， 尼可地爾[三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀離子通道開放劑， KATP]可增加Ach含量， 從而改善缺血體積， 減弱認知功能損傷， 保護腦神經[11]。Gupta等[12]的研究也發現， VD大鼠的Ach活

性受阻， 在給予阿戈美拉汀和長春西丁后增加腦內的Ach含量和氧化應激， 改善認知功能。Liu等[13]在探索ST09（一種他克林的硫酯衍生物）的作用時也有一致結果。結扎雙側頸總動脈大鼠后給予α-硫辛酸50 mg/kg的劑量灌胃28 d， morris水迷宮結果顯示α-硫辛酸可明顯改善大鼠認知障礙， 分子生物檢測顯示α-硫辛酸可減少VD大鼠海馬區丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）的含量、AchE的活性、增加海馬區還原型谷胱甘肽（GSH）、Ach的含量和ChAT的活性[14]。

3 突觸及突觸可塑性的改變

3. 1 VD與突觸及突觸可塑性的改變 突觸可塑性（synaptic plasticity）是學習記憶的重要生理學基礎， 它是指突觸連接在形態和功能上的修飾， 與神經系統的發育、神經系統損傷后的修復及學習記憶等相關， 包括傳遞效能的可塑性及形態結構的可塑性。突觸傳遞效能的可塑性是由大腦皮質、海馬、小腦及邊緣系統等部位的長時程增（long- term potentiation， LTP）和長時程抑制（long-term depression， LTD）來表現[15]。突觸傳遞效能的可塑性參數可通過細胞內外的電活動變化來反映。通過VD大鼠發現， 與正常對照組相比， VD組大鼠的LTP增長， 突觸可塑性改變[15]。

3. 2 作用于改變突觸可塑性的藥物 N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-Asparticacid， NMDA）受體在LTP 的誘導中起重要作用， NMDA受體激活后， Ca2+大量內流進入突觸后膜。應用NMDA 受體拮抗劑可誘導海馬區LTP， NMDANR-2B亞基在LTP的維持中也發揮關鍵作用[16]。以VD模型模擬慢性低灌注不足， 給予白黎蘆醇后發現， 白黎蘆醇可誘導VD導endprint

致的LTP抑制現象， 改變突觸可塑性[17]。羥基紅花黃色素A也可通過增加VD大鼠海馬區血管內皮生長因子（VEGF）和NMDAR-1的含量， 誘導LTP， 改變突觸可塑性[18]。

4 氨基酸神經遞質

4. 1 VD與氨基酸神經遞質 在中樞神經系統中根據遞質的作用不同分為分為兩興奮性氨基酸（excitatoryaminoacids， EAA）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids， IAA）， 相互拮抗共同維持著人體神經系統正常的神經生理活動。谷氨酸為EAA EAA代表， γ-氨基丁酸為IAA代表， 這兩種氨基酸共同調控著大腦的學習記憶功能。約40% 的突觸都可以釋放EAA， 甚至在學習記憶、突觸可塑性、神經營養都有EAA 的參與。EAA受體可分為N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-Asparticacid， NMDA）型受體和非NMDA 型受體。NMDA型受體是常見的離子型受體， 如NMDAR-1、NMDARR-2A/2B， 非NMDAR包括AMPA、L-AP4受體、KA受體及親代謝受體四大類[19]。NMDA受體調節Ca2+內流， 非NMDA受體調節Na+及Cl-內流。而谷氨酸受體過度激活是神經元損傷重要的環節。

4. 2 作用于氨基酸神經遞質的藥物 高濃度的谷氨酸激活突觸后NMDAR， 導致海馬區突觸間信息傳遞障礙， 使得學習記憶力下降。Mohamed 等[20]在皮質下缺血性血管癡呆患者中檢測到NMDAN受體的亞基NMDAR-2A、NMDAR-2B。給予33例VD和AD混合癡呆患者美金剛5～10 mg/kg， 連續3個月， 發現美金剛可抑制NMDAR， 明顯改善患者認知障礙[21]。補骨脂湯也能有效改善VD大鼠的學習記憶， 可能的分子機制是通過上調 腦源性神經營養因子（BDNF）、降低NMDAR-2B受體的表達水平， 從而提高學習記憶[22]。

5 鋅離子毒性作用

5. 1 VD與鋅離子神經毒性作用 正常情況下， 鋅作為人體必需微量元素， 維持大腦正常的生理功能， 在大腦的海馬區、大腦皮質有較高濃度[23]。同時在海馬誘導的LTP過程中鋅離子也是必不可少的[24]。然而， 鋅過量卻成為神經毒素， 是短暫全腦缺血后神經元死亡的關鍵因素[25]。鋅離子超載可能是內質網應激和Ca2+失調共同導致[26]。見圖1。當缺血、缺氧導致氧-葡萄糖代謝被剝奪誘導細胞膜發生持久去極化， 此時大量的鋅和谷氨酸被一起釋放至突觸間隙中并刺激膜受體， 使得鋅過量在VD的發病機制中有相當重要的作

用[27]。

5. 2 作用于鋅離子神經毒性作用的藥物 DNA 微陣列分析發現， 金屬相關基因、內質網應激相關基因和鈣相關基因Arc與鋅的神經毒性分子機制相關， 而肌肽可抑制相關基因的表達， 拮抗腦缺血或VD引起的鋅超載導致的神經毒性， 肌肽可作為阻斷鋅超載治療VD的靶標藥物[28]。肌肽和鵝肌肽抑制內質網應激相關基因和鈣相關基因Arc， 拮抗鋅超載導致的神經毒性， 表明肌肽和鵝肌肽可治療VD[29]。

6 氧化應激與炎性反應

6. 1 VD與氧化應激及炎性反應 VD患者血液中相應氧化應激標志物， 包括血漿中抗氧化的物質減少， 如超氧化物歧化酶（SOD）、GSH。而氧化損傷產物如ROS、MDA、乳酸脫氫酶（LDH）、一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶（NOS）增加。腦缺血損傷后會發生炎性反應， 炎性反應一定范圍可修復受損組織， 保護神經， 但過度表達的炎性細胞在受損區聚集， 并和血管內皮細胞產生大量炎性細胞因子白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）和集落刺激因子（CSF）。

6. 2 作用于氧化應激及炎性反應的藥物 依達拉奉注射液可減少VD大鼠腦內ROS、MDA、LDH， 增加SOD的含量， 抑制氧化應激， 保護神經[30]。Hemanth等[10]研究表明， 漆樹黃酮可呈劑量依賴性（5、 10、25 mg/kg）的增加由ED和VD誘導的高同型半胱氨酸血癥大鼠的SOD、GSH含量。尼可地爾、阿戈美拉汀和長春西丁[12]也有與漆樹黃酮一樣的藥理作用， 尼可地爾還能能拮抗VD引起的炎性反應[11]。另外肉桂酸鹽可以減少VD大鼠水迷宮的逃避潛伏期， 增加進入平臺的時間、次數， 改善學習記憶。其機制是通過減弱氧化應激， 保護神經[31]。

7 tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白

7. 1 VD與tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白 tau蛋白是一種腦組織神經元骨架蛋白， 其過度磷酸化可形成神經元纖維纏結， 導致神經元退化與丟失的病理性改變。AD 一項meta分析了中國AD和VD患者腦脊液中tau 蛋白的差異， 結果顯示AD和VD患者腦脊液均含有相當數量的tau 蛋白， 且AD患者腦脊液里的比VD的更多[32]。腦脊液中高濃度的tau 蛋白可作為AD神經變性診斷的生物標記物[33]。VD 患者大腦中有大量β-淀粉樣蛋白沉積， 主要為具有神經毒性的Aβ-42， 增加神經細胞對諸多損傷的敏感性、抑制海馬LTP[34]不僅VD 患者大腦中有大量β-淀粉樣蛋白沉積， 在AD患者也有[35]。

7. 2 作用于tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白的藥物 不論是AD還是VD， tau 蛋白的過度磷酸化和Aβ淀粉樣蛋白過度沉積都是至關重要的發病分子機制。抑制tau 蛋白的過度磷酸化和Aβ淀粉樣蛋白過度沉積可改善AD和VD導致的神經纖維纏結和老年斑， 從而改善認知功能障礙。黃芩作為中國傳統中藥， 之前大量研究表明， 其在心腦血管疾病不管是腦梗還是心梗或再灌注損傷均有作用。亦有研究表明， 灌胃給藥60 d黃芪可抑制缺血導致的VD的tau 蛋白的過度磷酸化， 防治VD[36]。

8 神經細胞內鈣調蛋白和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱendprint

8. 1 VD與神經細胞內鈣調蛋白和鈣調蛋白依賴性蛋白激

酶Ⅱ CaMPKⅡ的作用被認為是海馬結構學習記憶形成和存儲的分子機制之一。海馬神經元內的Ca2+與CaM、CaMPKⅡ與學習記憶的關系已有較確切報道[37]， Ca2+可與CaM 結合成Ca2+-CaM 復合物， 再激活CaMPKⅡ， 細胞受外界刺激后， Ca2+-CaM 復合物與CaMPKⅡ自身抑制區域結合， 酶的構象發生改變而被活化[38]。被激活后的CaMPKⅡ發生自身磷酸化反應， 使細胞內Ca2+水平恢復到基礎狀態， CaMPKⅡ的自身磷酸化可維持其催化活性[39， 40]。Ca2+、CaM 及CaMPKⅡ的關系Min等[41]研究表明， 在APP/PS1的轉基因鼠AD和VD的沙土鼠的海馬CA1～CA3區的Ca2+、CaM增加， CaMPKⅡ的磷酸化產物下降。

8. 2 作用于神經細胞內鈣調蛋白和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ藥物 國內學者唐敬龍等[42]采用4-VO模型模擬VD后， 灌服補陽還五湯（50 g/kg）， 持續灌服30 d。結果表明補陽還五湯組在術后第7、14、28天水迷宮逃避潛伏期均顯著縮短（P<0.05）， CA1區海馬神經元細胞接近正常， 核膜輪廓清晰， 核仁清楚， 排列規則， CaMKⅡβ蛋白的表達則明顯高于模型組（P<0.05）。

9 小結

全世界范圍的癡呆癥患者中， AD約占老年期癡呆的50%， VD占10%～20%；大約有20%的老年癡呆患者同時存在AD和VD的病理變化， 稱混合性癡呆；其余5%～10%老年期癡呆可由各種原因或腦部疾病引起[43]。隨著老齡化以及生活方式的改變， VD的發病率及病死率逐年上升， VD對老年人的身心健康及生活質量造成嚴重威脅， 也給患者家庭和社會造成嚴重的經濟負擔和精神壓力。但VD是可逆的、可治療的， 對VD早期患者進行有效干預可明顯改善患者的臨床癥狀。以轉化醫學為契機， 在VD的基礎研究與臨床預防治療之間的橋梁， 為天然藥物的研發提供了機遇。

參考文獻

[1] Román GC. Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly. J Neurol Sci， 2002（4）：7-10.

[2] Zhang Y， Xu Y， Nie H， et al. Prevalence of dementia and major dementia subtypes in the Chinese populations： a meta-analysis of dementia prevalence surveys， 1980-2010. J Clin Neurosci， 2012， 19（10）：1333-1337.

[3] Korczyn AD， Vakhapova V， Grinberg LT. Vascular dementia. J Neurol Sci， 2012， 322（1-2）：2-10.

[4] Román GC， Kallaria RN. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurobiol Aging， 2006， 27（12）：1769-1785.

[5] Iadecola C . The pathobiology of vascular dementia. Neuron， 2013， 80（4）：844-866.

[6] Hu T， Fu Q， Liu X， et al. Increased acetylcholinesterase and capase-3 expression in the brain and peripheral immune system of focal cerebral ischemic rats. J Neuroimmunol， 2009， 211（1-2）：84-91.

[7] Xiao Y， Guan ZZ， Wu CX， et al. Correlations between cholinesterase activity and cognitive scores in post-ischemic rats and patients with vascular dementia. Cell Mol Neurobiol， 2012， 32（3）：399-407.

[8] Moretti R， Torre P， Antonello RM， et al. Rivastigmine in vascular dementia. Expert Opin Pharmacother， 2004， 5（6）：1399-1410.

[9] Servello A， Andreozzi P， Bechini F， et al. Effect of AChE and BuChE inhibition by rivastigmin in a group of old-old elderly patients with cerebrovascular impairment（SIVD type）. Minerva Med， 2014， 105（2）：167-174.

[10] Hemanth Kumar B， Arun Reddy R， Mahesh Kumar J， et al. Effects of fisetin on hyperhomocysteinemia-induced experimental endothelial dysfunction and vascular dementia. Can J Physiol Pharmacol， 2017， 95（1）：32-42.endprint

[11] Gupta S， Singh P， Sharma B. Neuroprotective Effects of Nicorandil in Chronic Cerebral Hypoperfusion-Induced Vascular Dementia. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2016， 25（11）：2717-2728.

[12] Gupta S， Singh P， Sharma BM， et al. Neuroprotective Effects of Agomelatine and Vinpocetine Against Chronic Cerebral Hypoperfusion Induced Vascular Dementia. Curr Neurovasc Res， 2015， 12（3）：240-252.

[13] Liu JM， Wu PF， Rao J， et al. ST09， a Novel Thioester Derivative of Tacrine， Alleviates Cognitive Deficits and Enhances Glucose Metabolism in Vascular Dementia Rats. CNS Neurosci Ther， 2016， 22（3）：220-229.

[14] Zhao RR， Xu F， Xu XC， et al. Effects of alpha-lipoic acid on spatial learning and memory， oxidative stress， and central cholinergic system in a rat model of vascular dementia. Neurosci Lett， 2015（587）：113-119.

[15] Dong C， Bach SV， Haynes KA， et al. Proteasome modulates positive and negative translational regulators in long-term synaptic plasticity. J Neuro sci， 2014， 34（9）：3171-3182.

[16] Xu X， Li Z， Yang Z， et al. Decrease of synaptic plasticity associated with alteration of information flow in a rat model of vascular dementia. Neuro sci， 2012（206）：136-143.

[17] Li H， Wang J， Wang P， et al. Resveratrol Reverses the Synaptic Plasticity Deficits in a Chronic Cerebral Hypoperfusion Rat Model. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2016， 25（1）：122-128.

[18] Zhang N， Xing M， Wang Y， et al. Hydroxysafflor yellow A improves learning and memory in a rat model of vascular dementia by increasing VEGF and NR1 in the hippocampus. Neurosci Bull， 2014， 30（3） ：417-424.

[19] Besnard S， Machado ML， Vignaux G， et al. Influence of vestibular input on spatial and nonspatial memory and on hippocampal NMDA receptors. Hippocampus， 2012， 22（4）：814-826.

[20] Mohamed NE， Lee JH， Francis PT， et al. Differential alterations of neocortical GluN receptor subunits in patients with mixed subcortical ischemic vascular dementia and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis， 2015， 44（2） ：431-437.

[21] Bachyns'ka NIu， Rozheliuk IF， Polietaieva KM， et al. Use of memantine for elderly patients in the mild stage of Alzheimer's and vascular dementia. Lik Sprava， 2013（7）：80-96.

[22] Chuang CM， Hsieh CL， Lin HY， et al. Panax Notoginseng Burk attenuates impairment of learning and memory functions and increases ED1， BDNF and beta-secretase immunoreactive cells in chronic stage ischemia-reperfusion injured rats. American Journal of Chinese Medicine， 2008， 36（4）：685-693.endprint

[23] Frederickson CJ， Suh SW， Silva D， et al. Importance of zinc in the central nervous system： the zinc-containing neuron. J Nutr， 2000， 130，（5S Suppl ）：1471S-1483S.

[24] Tamano H， Takeda A. Dynamic action of neurometals at the synapse. Metallomics， 2011， 3（7）：656-661.

[25] Plum LM， Rink L， Haase H. The essential toxin： Impact of zinc on human health. Int J Environ Res Public Health， 2010， 7（4）：1342-1365.

[26] Mizuno D， Kawahara M. The molecular mechanisms of zinc neurotoxicity and the pathogenesis of vascular type senile dementia. Int J Mol Sci， 2013， 14（11）：22067-22081.

[27] Kawahara M， Mizuno D， Koyama H， et al. Disruption of zinc homeostasis and the pathogenesis of senile dementia. Metallomics， 2014， 6（2）：209-219.

[28] Kawahara M， Konoha K， Nagata T， et al. Protective substances against zinc-induced neuronal death after ischemia： carnosine as a target for drug of vascular type of dementia. Recent Pat CNS Drug Discov， 2007， 2（2）：145-149.

[29] Mizuno D， Konoha-Mizuno K， Mori M， et al. Protective activity of carnosine and anserine against zinc-induced neurotoxicity： a possible treatment for vascular dementia. Metallomics， 2015， 7（8）： 1233-1239.

[30] Li X， Lu F， Li W， et al. Edaravone injection reverses learning and memory deficits in a rat model of vascular dementia. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai）， 2017， 49（1）：83-89.

[31] Liu H， Zhao M， Yang S， et al. （2R， 3S）- Pinobanksin-3- cinnamate improves cognition and reduces oxidative stress in rats with vascular dementia. J Nat Med， 2015， 69（3）：358-365.

[32] Liu B， Tang Y， Shen Y， et al. Cerebrospinal fluid tau protein in differential diagnosis of Alzheimer's disease and vascular dementia in Chinese population： a meta-analysis. Am J Alzheimers Dis Other Demen， 2014， 29（2）：116-122.

[33] Grangeon L， Paquet C， Bombois S， et al. Differential Diagnosis of Dementia with High Levels of Cerebrospinal Fluid Tau Protein. J Alzheimers Dis， 2016， 51（3）：905-913.

[34] Pluta R， Furmaga-Jablonska W， Maciejewski R， et al. Brain ischemia activates beta- and gamma- secretase cleavage of amyloid precursor protein： significance in sporadic Alzheimer's disease. Mol Neurobiol， 2013， 47（1）：425-434.

[35] Farkas E， Luiten PG， Bari F. Permanent， bilateral common carotid artery occlusion in the rat： a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases. Brain Res Rev， 2007， 54（1）：162-180.

[36] Cao Y， Liang L， Xu J， et al. The effect of Scutellaria baicalensis stem-leaf flavonoids on spatial learning and memory in chronic cerebral ischemia-induced vascular dementia of rats. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai）， 2016， 48（5）：437-446.endprint

[37] Watson JB， Khorasani H， Persson A， et al. Age-related deficits in long-term potentiation are insensitive to hydrogen peroxide： coincidence with enhanced autophosphorylation of Ca2+/calmodulindependent protein kinaseⅡ. J Neurosci Res， 2002， 70（3）： 298-308.

[38] Sola C， Barron S， Tusell JM， et al. The Ca2+/calmodulin system in neuronal hyperexcitability. Int J Biochem Cell Biol， 2001， 33（5）：439-455.

[39] Jones CR， Hiley CR， Pelton JT， et al. Autoradiographic visualization of the binding sites for[125I]endothelin in rat and human brain. Neurosci Lett， 1989， 97（3）：276-279.

[40] Lu PY， Li WB， Yin Y， et al. The changes of resting [Ca2+]i level and expression of CaM mRNA， CaMPKⅡmRNA in hippocampal neurons of the mice with vascular dementia. Zhong guo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi， 2004， 20（2）：146-149.

[41] Min D， Guo F， Zhu S， et al. The alterations of Ca2+/calmodulin/CaMKⅡ/CaV1. 2 signaling in experimental models of Alzheimer's disease and vascular dementia. Neurosci Lett， 2013（538）：60-65.

[42] 唐敬龍， 高維娟， 李玉明， 等. 補陽還五湯對血管性癡呆大鼠學習記憶功能及海馬組織ERK2與CaMKⅡβ蛋白表達的影響. 中國病理生理雜志， 2010， 26（9）：1722-1727.

[43] Gunstad J， Birekman AM， Paul RH， et al. Porgressive morphometric and cognitive changes in vaseular dementia. Areh Clin Neuvorsyehol， 2005， 20（2）：229-241.

[收稿日期：2017-08-14]endprint