2017年心血管重磅研究總結(jié)

劉小偉，唐禮江

2017年已經(jīng)過去，在這一年里，無論是冠心病(CHD)，還是心力衰竭(HF)、心律失常、器械植入等多個(gè)方面都涌現(xiàn)了許多前沿研究成果，其中部分研究成果甚至可能改變我們的臨床實(shí)踐。為了能夠使讀者快速了解2017年心血管領(lǐng)域各亞專科重磅研究，筆者對(duì)2017年心血管領(lǐng)域全球最具有影響力的研究進(jìn)行了全面總結(jié)及簡(jiǎn)單述評(píng)。

1 冠心病

1.1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)手術(shù)中的假手術(shù)設(shè)計(jì)：ORBITA研究可謂是CHD領(lǐng)域中的最重磅研究，旨在比較PCI與假手術(shù)治療對(duì)已經(jīng)接受優(yōu)化藥物治療的穩(wěn)定型心絞痛患者臨床預(yù)后的影響。入組對(duì)象為冠狀動(dòng)脈單支病變且狹窄程度≥70%的穩(wěn)定型心絞痛患者(n=200)。研究結(jié)果顯示PCI手術(shù)在提高活動(dòng)耐力、緩解心絞痛癥狀方面并不優(yōu)于假手術(shù)[1]。也就是說，對(duì)于穩(wěn)定性CHD患者來說，PCI并不能很好地緩解患者主觀的癥狀。該研究設(shè)計(jì)方案進(jìn)一步消除了手術(shù)對(duì)于受試者的安慰劑效應(yīng)；在心絞痛癥狀評(píng)估和生活質(zhì)量評(píng)估方面，可以說結(jié)果更趨向于客觀。但其有限的樣本量，并不能很大程度上代表所有穩(wěn)定性心絞痛患者；此外，受試者中大約有30%按照目前的臨床指南本身就是不需要支架治療的，這種受試者選擇上的偏倚多少影響了結(jié)果的真實(shí)性。但是，這項(xiàng)研究還是值得大家深思，讓大家重新思考心臟支架是否能夠達(dá)到期待的效果，或者說如何選擇出最適合支架治療的患者。

1.2 瞬時(shí)無波型比率(iFR)或可替代血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)指導(dǎo)臨界性病變血運(yùn)重建：iFR_SWEDEHEART研究主要目的為評(píng)估iFR指導(dǎo)下的PCI，其主要心臟事件發(fā)生率是否要非劣效于FFR。研究共納入2037例患者，隨機(jī)分為iFR或FFR組。結(jié)果顯示，兩組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為6.7%和6.0%，兩組中的心肌梗死(MI)、靶病變血運(yùn)重建、支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。

DEFINE_FLAIR研究主要目的是評(píng)估iFR是否如同F(xiàn)FR一樣能使患者獲益，共納入2492例CHD患者，按1:1比例隨機(jī)分為iFR組和FFR組。隨訪1年后顯示，兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為6.8%及7.0%(非劣效性P<0.01)；此外，兩組間的任一主要終點(diǎn)組成部分和心血管或非心血管死亡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)癥狀和體征方面，iFR組不良反應(yīng)較FFR組少10倍(3.1% vs 30.8%，P<0.01)；在iFR指導(dǎo)下，血運(yùn)重建手術(shù)時(shí)間顯著降低，平均手術(shù)時(shí)間為40.5min，而FFR指導(dǎo)下的手術(shù)時(shí)間為45min(P<0.01)。

FFR雖操作不復(fù)雜，但卻需要靜脈/冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥，不同程度地延長了手術(shù)時(shí)間。在我國常無法獲得擴(kuò)張微循環(huán)藥物腺苷，而常用三磷酸腺苷替代，但該藥尚缺乏可靠的臨床證據(jù)。上述諸多原因使FFR在我國應(yīng)用不足。iFR操作更為簡(jiǎn)便，且不需要給藥，可節(jié)省操作時(shí)間，減少患者不適，增加介入醫(yī)生選擇的機(jī)率。iFR比FFR操作更為便捷，應(yīng)用價(jià)值也不劣于FFR。這或有助于提高生理學(xué)評(píng)估在冠狀動(dòng)脈介入中的使用率，有利于治療策略的選擇，甚至改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

1.3 雙聯(lián)抗血小板(DAPT)治療，長期服用氯吡格雷或許可替代替格瑞洛：CHANGE DAPT研究在應(yīng)用新一代藥物洗脫支架(DES)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者中評(píng)估了DAPT治療方案，按指南推薦從氯吡格雷轉(zhuǎn)換為替格瑞洛治療1年的臨床預(yù)后。研究共入組患者2062例，在分界點(diǎn)之前均以氯吡格雷為主抗血小板，在此之后共有1009例ACS患者繼續(xù)服用以氯吡格雷為主抗血小板，有1035例則更換為以替格瑞洛為主抗血小板。隨訪1年后結(jié)果顯示，替格瑞洛組主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組(7.8% vs 5.1%，P<0.01)。替格瑞洛組主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高主要源自大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(2.7% vs 1.2%)，大出血的1年累計(jì)發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組(2.7% vs 1.1%，P<0.01)。兩組患者間的心臟性死亡MI或卒中風(fēng)險(xiǎn)以及支架血栓風(fēng)險(xiǎn)方面無差異[3]。

TOPIC研究是主要評(píng)估在ACS患者中如何提高DAPT的有效性和安全性，在646例接受PCI的ACS患者隨機(jī)比較應(yīng)用強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑[普拉格雷(57%)或替格瑞洛(43%)]加阿司匹林1個(gè)月后，繼續(xù)使用強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑加阿司匹林(非轉(zhuǎn)換策略，n=323)或改用氯吡格雷加阿司匹林(轉(zhuǎn)換策略，n=323例)的有效性和安全性。隨訪1年后顯示，與未轉(zhuǎn)換組比較，轉(zhuǎn)換組主要復(fù)合終點(diǎn)降低一半(26.3% vs 13.4%)；兩組缺血終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.5% vs 9.3%)，但與未轉(zhuǎn)換組比較，轉(zhuǎn)換組出血明顯降低(14.9% vs 4.0%)[4]。

CHANGE DAPT和TOPIC研究均得出類似結(jié)論，均顯示大出血風(fēng)險(xiǎn)增加是導(dǎo)致替格瑞洛不良預(yù)后的主要因素，這提示大出血風(fēng)險(xiǎn)可能是替格瑞洛的一個(gè)重要安全性問題。兩項(xiàng)研究提供在接受PCI治療的ACS患者的DAPT新策略意義，主要是這種轉(zhuǎn)換策略能夠在不影響DAPT有效性的前提下，明顯提高安全性。這種轉(zhuǎn)換策略可以明顯減少長期應(yīng)用DAPT的費(fèi)用，而且可能會(huì)提高ACS患者長期應(yīng)用DAPT的依從性。然而，由于DAPT的強(qiáng)度與時(shí)間取決于患者的臨床特征、合并疾病等眾多因素。所以，關(guān)于DAPT治療中P2Y12受體抑制劑的選擇仍需謹(jǐn)慎，新版歐洲指南推薦的優(yōu)選替格瑞洛方案仍有待商討。

1.4 動(dòng)脈粥樣硬化炎癥假說獲證實(shí)：CANTOS研究旨在探討抗炎治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)性疾病患者心血管疾病(CVD)事件的影響。入選患者為既往MI且超敏C反應(yīng)蛋白(hs_CRP)≥2mg/L，隨機(jī)分為安慰劑對(duì)照和康納單抗組；其中康納單抗組分為三個(gè)劑量亞組，劑量分別為50mg、150mg、300mg；所有藥物均通過皮下注射，頻率為每3月注射一次。在中位隨訪3.7年后，安慰劑對(duì)照組的主要終點(diǎn)事件年發(fā)生率為4.5%，三個(gè)劑量組分別為4.11%(P>0.05)、3.86%(P>0.05)和3.90%(P>0.05)[5]。CANTOS研究首次成功驗(yàn)證了抗炎藥物治療AS疾病的臨床獲益，揭開了CVD治療史上的新一頁。既往雖有試驗(yàn)力圖證實(shí)炎癥理論與動(dòng)脈粥樣硬化心血管病(ASCVD)之間的關(guān)系，但均得出陰性結(jié)果。在降膽固醇治療、抗栓治療時(shí)代中，抑制AS的炎癥反應(yīng)，可能具有進(jìn)一步降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的作用，有可能揭開CVD治療史上的新一頁。

1.5 生物可降解支架慘遭撤市：AIDA研究旨在對(duì)比依維莫司藥物洗脫生物可吸收支架(BVS)與依維莫司藥物洗脫金屬支架的臨床獲益。研究為入組1845例擬行PCI治療的患者，隨機(jī)分為BVS組(n=924)或者金屬支架組(n=921)。中位隨訪707天，BVS和金屬支架兩組的2年累計(jì)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為11.7%和10.7%(P>0.05)；2年累計(jì)心源性死亡事件發(fā)生率分別為2.0%和2.7%(P>0.05)；2年累計(jì)靶血管相關(guān)MI事件發(fā)生率分別為5.5%和3.2%(P<0.05)；2年累計(jì)靶血管血運(yùn)重建事件發(fā)生率分別為8.7%和7.5%(P>0.05)；2年累計(jì)支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率分別為3.5%和0.9%(P<0.01)[6]。ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORBⅣ系列研究顯示生物可降解支架組主要終點(diǎn)事件及支架內(nèi)血栓均不同程度高于非BVS組[7,8]。

由于不利消息接踵而至，生物可吸收支架已暫停銷售。第一代BVS的幾何結(jié)構(gòu)和制作工藝都有待改進(jìn)，主要表現(xiàn)為支架的矩形結(jié)構(gòu)和支架梁過厚；而早期研究未遵循PSP原則，又容易導(dǎo)致支架貼壁不良、不全膨脹或異位，以上因素均會(huì)引起明顯的血流動(dòng)力學(xué)改變。此外，BVS還存在另一問題，即支架尚未被血管新生內(nèi)膜完全覆蓋時(shí)即發(fā)生降解，這同樣可能導(dǎo)致靶病變失敗率(TLF)，而金屬支架則沒有這種顧慮。盡管第一代Abbott BVS已經(jīng)停用，但更薄、更易膨脹的第二代BVS已經(jīng)投入測(cè)試，不久后將進(jìn)行首次人體試驗(yàn)。盡管BVS現(xiàn)在暫時(shí)走出了我們的視野，但在不久之后，它肯定會(huì)回來。

2 高血壓

2.1 RND卷土重來：Spyral HTN_OFF MED研究目的旨在再次評(píng)估單獨(dú)去腎交感神經(jīng)(RDN)治療高血壓的療效，隨機(jī)分為RDN(n=38)和假手術(shù)(n=42)組，平均隨訪3個(gè)月。主要終點(diǎn)為3個(gè)月后比較兩組之間24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓變化，并對(duì)安全事件進(jìn)行評(píng)估。一方面，與基線水平相比，RDN組患者無論診室血壓還是24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓均顯著降低，收縮壓降低5.5～10.0mmHg，舒張壓降低4.8～5.3mmHg；然而，假手術(shù)對(duì)照組患者并無血壓的顯著改變。與對(duì)照組相比，收縮壓降低5.0～7.7mmHg，舒張壓降低4.4～4.9mmHg[9]。通過對(duì)受試者血壓變化趨勢(shì)分析發(fā)現(xiàn)，RDN組38例受試者有10例血壓并無應(yīng)答，提示RDN治療并非在所有高血壓患者中均有效。同時(shí)，該研究可能選擇了適合進(jìn)行RDN治療的人群；此外，該研究重視入選舒張壓高的患者，因?yàn)閱渭兪湛s期高血壓往往意味著血管重構(gòu)更嚴(yán)重，與收縮壓及舒張壓均高的受試者相比，單純收縮壓升高的患者在RDN術(shù)后血壓下降往往不明顯。另一個(gè)需要關(guān)注的問題是消融器械，消融導(dǎo)管為美敦力多極射頻消融導(dǎo)管，該導(dǎo)管上有4個(gè)電極以90度的間隔均勻分布在螺旋型電極環(huán)的4個(gè)象限中，釋放于腎動(dòng)脈后自動(dòng)恢復(fù)為螺旋形[9]。由于該研究樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，也很難進(jìn)行亞組分析以及回歸分析，因此仍不能太樂觀。

2.2 美國新版高血壓指南調(diào)整降壓界值：美國新版2017AHA/ACC高血壓指南與以往相比，最大焦點(diǎn)也最飽受爭(zhēng)議的是診斷高血壓的界值：指南將高血壓定義為≥130/80mmHg，取代以前140/90mmHg的高血壓標(biāo)準(zhǔn)[10]。多項(xiàng)流行病學(xué)和隊(duì)列研究資料均提示，隨著血壓升高，CVD發(fā)病率和致死率均顯著增加，血壓水平從115/75mmHg開始，每升高20/10mmHg，CHD死亡和腦卒中死亡均翻倍升高。而新近完成的降壓臨床研究表明，將收縮壓控制在120mmHg內(nèi)，對(duì)于那些合并其他危險(xiǎn)因素且治療前收縮壓≥140mmHg的患者而言，可帶來更大的心血管獲益。因此，及早開始降壓治療的確有足夠的安全保障，對(duì)于真正需要降壓治療的人群而言，則會(huì)使心血管事件發(fā)生率大幅降低，獲得巨大臨床益處。但是我國是否立刻應(yīng)用有待商榷，高血壓涉及種族、地域、生活習(xí)慣以及疾病譜等諸多因素，不能一概而論。早期干預(yù)是方向，可借鑒，但不能盲目跟進(jìn)。

3 高脂血癥

3.1 第一個(gè)得出陽性結(jié)果的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑：HPS3/TIMI55_REVEAL研究目的旨在評(píng)估阿托伐他汀控制LDL_C水平良好的基礎(chǔ)上，新型降脂藥物CETP抑制劑Anacetrapib對(duì)ASCVD患者CVD事件的影響。研究對(duì)象為CVD或CVD高危患者，在給予足量他汀降低LDL_C的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)給予Anacetrapib 100mg/d能否進(jìn)一步減少包括CHD死亡、MI、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建等主要冠狀動(dòng)脈事件。在中位隨訪4.1年后，Anacetrapib較安慰劑更能降低主要終點(diǎn)事件，兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為10.8%和11.8%(P<0.01)[11]。

CETP抑制劑領(lǐng)域研究曾備受矚目，然而，各大藥物研發(fā)中心之前多鎩羽而歸。相繼有幾種產(chǎn)品因療效和安全性問題而退出江湖。也因此，對(duì)于REVEAL研究藥物Anacetrapib，業(yè)界也持觀望態(tài)度。該研究納入我國患者超過9000例，因此其研究結(jié)果同樣適用于國人。該研究結(jié)果猶如一針“強(qiáng)心劑”，促使心血管醫(yī)生和研究者進(jìn)一步探討和思考脂質(zhì)代謝在ASCVD發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

3.2 第一個(gè)硬終點(diǎn)得出陽性結(jié)果的PCSK9抗體：FOURIER研究目的在于評(píng)估PCSK9抗體evolocumab是否可通過降低LDL_C而減少CVD事件的發(fā)生。研究共入組MI、非出血性腦卒中、癥狀性外周動(dòng)脈疾病患者27564例，隨訪中位時(shí)間為2.2年；該結(jié)果表明，evolocumab與安慰劑兩組患者主要CVD終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為9.8%和11.3%(P<0.01)，次要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為5.9%和7.4%(P<0.01)。在他汀治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，evolocumab治療分別減少主要終點(diǎn)事件15%(P<0.01)，減少關(guān)鍵次要終點(diǎn)事件20%(P<0.01)；與此同時(shí)，分別減少M(fèi)I和腦卒中27%和21%(P<0.05)[12]。從FOURIER研究結(jié)果可得出，將LDL_C降得越低越好，而且是安全的。為此，新近美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)與美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)聯(lián)合頒布的血脂異常管理與CVD預(yù)防指南將LDL_C目標(biāo)值調(diào)的更低；同時(shí)研究結(jié)果有助于指導(dǎo)醫(yī)生選擇最適合接受PSK9抑制劑的患者[13]。但是，在evolocumab研究結(jié)果振奮的同時(shí)應(yīng)保持警惕。evolocumab的長期效果并未展示出與降脂療效相匹配的獲益，盡管主要終點(diǎn)事件減少但患者死亡率未降低；研究隨訪時(shí)間較短(平均26個(gè)月)，可能不足以充分顯示其安全性隱患，尤其是CVD死亡和全因死亡。

4 結(jié)構(gòu)性心臟病

4.1 卵圓孔未閉(PFO)的封堵能預(yù)防腦卒中已無任何疑義：RESPECT研究共納入980名患者，平均隨訪5.9年。該研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉的患者發(fā)生心源性缺血性腦卒中后，行卵圓孔封堵術(shù)患者比抗凝、抗血小板藥物治療患者的腦卒中再發(fā)率低(3.6% vs 5.8%，P<0.05)[14]。CLOSE研究共納入663名患者，平均隨訪5.3年,該研究發(fā)現(xiàn)在卵圓孔封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板治療的患者中，無患者再發(fā)腦卒中，再發(fā)率顯著低于僅抗血小板治療的患者(0.0% vs 6.3%；P<0.01)[15]。Gore REDUCE研究共納入664名患者，平均隨訪3.2年，該研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板治療與單獨(dú)抗血小板藥治療相比，封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板藥的患者腦卒中再發(fā)率顯著低于僅抗血小板藥治療的患者(1.4% vs 5.4%，P<0.01)[16]。既往三項(xiàng)臨床試驗(yàn)(CLOSURE I、PC和RESPECT試驗(yàn))給發(fā)生腦梗死伴卵圓孔未閉患者進(jìn)行介入封堵治療時(shí)未能得出陽性結(jié)果，因而之前的觀點(diǎn)認(rèn)為卵圓孔未閉不建議進(jìn)行介入封堵治療。然而上述最新的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦梗死伴卵圓孔未閉的患者介入封堵治療比藥物治療更好。其原因可能和入組患者特點(diǎn)有關(guān)，比如CLOSURE I入組的患者包括腔隙性腦梗死(腔隙性腦梗死一般不認(rèn)為是心臟源性的栓子引起的)。而CLOSE入組的患者在靜息時(shí)存在大量心房間分流或存在房間隔瘤；Gore REDUCE入組的患者存在中-大量的心房間分流。此外，患者年齡也很重要，RESPECT的研究人群為18～60歲，即腦梗死由來源心臟的栓子引起的可能性大。因而，在嚴(yán)格篩選的患者中，比如小于60歲，有特殊特征的卵圓孔未閉(比如分流量大、比如房間隔瘤)的患者中，給予介入封堵治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防是合理的。

5 心律失常

心房顫動(dòng)消融治療有助于合并心力衰竭治療：CASTLE_AF研究目的在于評(píng)估心房顫動(dòng)(AF)消融在降低死亡率和發(fā)病率方面是否比傳統(tǒng)方法更有效。研究計(jì)劃隨機(jī)入組420例患者，最少隨訪3年。隨訪60個(gè)月，結(jié)果顯示射頻導(dǎo)管消融降低初級(jí)復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)38%，降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)47%，降低因HF惡化住院風(fēng)險(xiǎn)44%，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)51%[17]。CASTLE_AF研究的結(jié)果極為震撼，對(duì)于合并嚴(yán)重HF的AF患者，標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)治療包括了抗凝、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑及ICD/CRT_D，射頻導(dǎo)管消融較標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)治療進(jìn)一步降低了全因死亡和心血管死亡這樣的硬終點(diǎn)事件。CASTLE_AF研究采用ICD/CRT_D對(duì)患者心律進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示射頻導(dǎo)管消融組竇性心律維持率顯著高于對(duì)照組，非常令人信服。然而，射頻導(dǎo)管消融組竇性心律維持率顯著高于對(duì)照組、射血分?jǐn)?shù)明顯改善這些在既往的研究中足夠閃光的結(jié)果已被射頻導(dǎo)管消融改善合并HF的AF患者硬終點(diǎn)事件的光彩所掩蓋。CASTLE_AF研究為合并HF的AF患者射頻導(dǎo)管消融治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，必將改變相關(guān)指南，對(duì)這些患者臨床治療策略的選擇具有非常重要的臨床意義。

CVD治療技術(shù)在不斷發(fā)展和完善，這都為CVD的治療提供了新的治療方向、途徑和方法，為廣大CVD患者帶來了福音。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，對(duì)CVD治療技術(shù)的不斷研究，CVD的治療技術(shù)水平將得到大幅度提高，將提高疾病的治療效果。當(dāng)然，雖然2017年臨床研究眾多，但部分試驗(yàn)仍需要大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲的多中心臨床研究以及長期隨訪，尤其是中國人群的研究證據(jù)，以進(jìn)一步明確新方法、新技術(shù)的安全性和有效性。

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