基于“脾-腸-菌”軸淺析健脾治療慢性潰瘍性結腸炎

曹莞婷 范一宏

作者單位：1浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（杭州 310053）；2浙江省中醫院消化內科（杭州 310006）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）為累及直腸、結腸的一種特發性腸道炎癥性疾病，表現為腹瀉、腹痛、便血、腹塊的腹部癥狀并伴有不同程度的發熱、貧血、營養不良等全身癥狀，具有反復發作、遷延難愈等特點。慢性UC患者均存在不同程度的免疫紊亂與菌群失調。菌群失調與免疫紊亂相互作用，并與脾臟、大腸關系密切，因此“脾-腸-菌”軸功能失調是導致UC發病的重要因素。中醫運用健脾治療慢性UC頗有成效，腸道菌群亦與中醫脾腸關系密切。因此，本文從中西醫兩個視角，通過“脾-腸-菌”軸淺析“健脾”治療慢性UC，以期為臨床實驗及治療方向提供更多依據。

1 慢性UC“脾-腸-菌”軸功能紊亂

“脾-腸”軸：脾臟是機體最大的免疫器官，含有大量的免疫細胞，與免疫功能關系密切。慢性UC存在不同程度的免疫功能紊亂，免疫細胞比例失衡，其中以Treg/TH17細胞失衡[1]為主，導致促炎因子釋放增多，抗炎因子釋放減少，而細胞因子（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、自然殺傷細胞-κB（NF-κB）等炎癥因子作用于腸道，影響腸黏膜屏障。而UC患者中，腸黏膜屏障功能障礙和腸道通透性增加已被證實[2-3]，且黏膜通透性與炎癥相關，腸屏障功能障礙加劇炎癥反應[4]，惡性循環，終導致腸黏膜組織破壞，腸道菌群移位[5]。

“脾-菌”軸：脾臟是重要的淋巴器官，為免疫細胞的寄居地，而腸道菌群具有免疫功能[6]，腸道菌群及其代謝產物又可以促進多種免疫細胞活化[5]。腸道菌群可以促進T細胞的全身存活[7]。腸道益生菌代謝產物，尤其是短鏈脂肪酸（SCFA）可調控結腸調節性T細胞（Tregs），防治結腸炎[8]。腸道共生雙歧桿菌通過抑制細胞因子-17（IL-17）分泌下調TH17細胞[9]。而UC患者，雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌數量下降，而小梭菌和腸球菌等致病菌數量上升[6]。并且UC患者大腸桿菌數量與Th17細胞呈正相關而與Treg細胞呈負相關，雙歧桿菌和乳酸桿菌數量與Th17細胞呈負相關而與Treg細胞呈正相關[10]。可能對UC患者而言，Treg/TH17細胞失衡與腸道菌群失調相互作用，促進腸道炎癥反應，導致腸黏膜屏障功能障礙。

“腸-菌”軸：腸上皮屏障是腸黏膜屏障中最重要的一道。腸上皮屏障破壞易造成菌群移位，而菌群失調同樣會對腸上皮穩態產生影響。研究發現，UC患者腸致病菌數量上升，益生菌數量下降，兩種菌群對腸黏膜屏障有拮抗作用，腸致病菌抑制緊密連接蛋白的表達，破壞腸屏障功能，增加腸道通透性，促使腸道菌群移位[11-12]，而益生菌可增加腸道黏膜處的黏蛋白、緊密連接蛋白的表達，并降低腸道通透性[13]。腸上皮細胞對腸道菌群的免疫應答主要是通過TLR或NOD2依賴性途徑分泌抗菌蛋白[14]，而當條件致病菌增多時，免疫應答過度，釋放炎癥因子，促進腸道炎癥反應。此外，腸黏膜淋巴細胞可與腸道菌群相互作用[14]，協同炎癥因子致使Treg/TH17細胞失衡。

2 中醫“脾-腸”軸與腸道菌群的關系

根據潰瘍性結腸炎臨床特征，屬于中醫“大腸癖”、“泄瀉”、“痢疾”等范疇，中醫認為，慢性UC病本在脾胃，表現為大腸傳化失職。《傷寒論》根據六經辨證，在陽明病篇中提出“胃家實”，包括胃與大小腸，太陰病篇又著重于脾，太陰與陽明互為表里，可見脾與大腸關系密切。李東垣認為脾胃在人體生理活動中最為重要，提出“內傷脾胃，百病由生”的主張。病理上，脾升清陽功能失司，導致清陽不升，如《黃帝內經》所言“清陽在下，則生飧泄”。《景岳全書》又言“泄瀉之本，無不由于脾胃”，“凡里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本則不在廣腸而在脾腎”。針對潰瘍性結腸炎證候分型的文獻研究[15]發現，慢性UC以脾虛證（脾胃虛弱）為主，可以兼夾濕阻、濕熱、寒濕等證。慢性UC因脾虛運化失司，一則水氣內停，濕濁內生，癥見腹痛腹瀉，二則積滯內停，癥見腹塊兼痛脹感；又因脾不統血，血溢脈外，癥見便血；脾虛氣血乏源，癥見消瘦貧血，營養不良；脾虛清陽不升，清陽無以實四肢，故四肢不得水谷精微，癥見關節病變。從脾論治腸腑病變，正體現了中醫“治病求本”，并融入了整體觀念，脾腸不再是兩個獨立的臟腑，而在生理病理上息息相關。

中醫無腸道菌群一說，但是中醫脾與腸道微生態存在一定的聯系。研究發現：（1）脾虛泄瀉患者較非脾虛泄瀉患者存在更嚴重菌群失調[16]；（2）脾虛泄瀉患者較正常健康人雙歧桿菌數量下降，大腸桿菌數量上升[17]；（3）脾虛型UC患者腸道菌群與正常人和其他證型存在明顯差異[18]。中醫脾可能在維持正常腸道菌群生態平衡方面有著重要的作用。脾為后天生化之源，與機體免疫功能密切相關。顏兵等[19]指出中醫的“脾”包括現代醫學的脾臟和胰腺，而脾臟正是重要的免疫器官。同時彭松林等[20]提出，《素問》“脾主諫議之官，知周出焉”與現代醫學的免疫監視具有相似性，而人體十二官必須有營養物質的供應才能發揮作用，因此脾的運化升清功能又是脾發揮免疫監視功能的物質基礎，而免疫功能平衡對于維持菌群平衡有著重要作用。慢性UC遷延不愈，泄瀉日久，脾氣虧虛，脾的運化升清功能失司，免疫功能紊亂，造成菌群失衡，致病菌侵襲腸黏膜，發生泄瀉。UC患者長期菌群失衡，亦會導致“脾虛”，正如《內經》所云“邪之所湊，其氣必虛”。慢性UC“脾虛”與菌群失衡相互作用，造成大腸傳導失常，水谷雜下，頻發泄瀉。

3 健脾治療慢性UC對“脾-腸-菌”軸的影響

3.1 健脾方藥對“脾-腸-菌”軸的實驗研究 研究發現，多項健脾方劑可以促進大腸黏膜愈合，同時對脾虛小鼠研究發現，健脾方劑可以改善腸道菌群失調，恢復脾虛小鼠的免疫功能[21-23]。慢性UC以“脾虛”為主，四君子湯為脾虛證的基本方，對UC小鼠研究發現，四君子湯可以改善腸黏膜屏障的通透性、保護腸黏膜屏障[24]。若見脾虛濕困，可用參苓白術散進行治療，對脾虛濕困型UC大鼠研究發現，高劑量參苓白術散能調節細胞因子之間的協調平衡，提高結腸組織對炎癥因子的抵抗，促進黏膜組織細胞修復[25-26]。慢性UC與心理應激存在一定的聯系，脾虛肝郁亦為常見證型，可用痛瀉要方治療，對肝郁脾虛型潰瘍性結腸炎大鼠的研究發現，痛瀉要方可以有效降低大腸黏膜損傷程度[27]，或通過抑制IL-6/STAT3等炎癥反應通路促進黏膜修復[28]。此外，單味健脾中藥對腸道菌群有直接調節作用。黃芪是最常用的補脾藥之一，其提取物黃芪多糖對TNBS誘導的大鼠潰瘍性結腸炎治療7天后，大鼠腸道內益生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌）含量明顯上升，致病菌（腸球菌、腸桿菌）含量下降，并且結腸短鏈脂肪酸含量升高[29]。黨參善于補益中氣，主治脾胃虛弱，黨參多糖對DSS誘導的結腸炎小鼠研究發現，與短鏈脂肪酸產生相關益生菌屬顯著增殖[30]。茯苓，白術均能健脾除濕，前者重在利水祛濕，后者重在益氣健脾，二者配伍可以增強健脾除濕之效，是脾虛證常用藥，研究[31]表明，二者均對小鼠腸道正常菌群有扶植作用，提高雙歧桿菌的黏附性，中藥體外實驗發現二者對大腸埃希菌、糞腸球菌均有較好的抑菌作用，尤以白術為佳。

3.2 “健脾”治療慢性UC的臨床療效 徐景藩教授[32]認為慢性潰瘍性結腸炎“脾虛為本”，而脾虛者多夾濕濁，不當純補脾胃，理當加以運脾，故提出“健脾為先”，常用山藥、黨參、白術、茯苓、甘草等健脾之藥，以達補而不滯，運而不耗之效。王新月教授[33]亦認為本病之本責之于“脾虛”，兼有邪滯大腸致脂絡受損，故首選黃芪為君藥，生炙同用，一則生用補益脾氣，二則炙用托毒生肌，以生血、行血，改善局部循環，促進潰瘍愈合。陶夏平教授[34]認為該病的主要病機為脾虛失運，濕熱蘊結腸腑。

慢性潰瘍性結腸炎常用健脾方劑包括參苓白術散、四君子湯、痛瀉要方等，其療效已經得到循證醫學論證。多項Meta分析顯示，相對單用西藥，參苓白術散單用能顯著縮短主要癥狀（腹痛，腹瀉，便血，發熱等）改善時間，但對黏膜愈合無明顯優勢[35]；而當與美沙拉嗪聯用時，可顯著改善疾病活動程度及降低炎癥因子水平[36]；對比單用西藥，痛瀉要方加減或聯用西藥治療潰瘍性結腸炎有更好的臨床療效[37]。根據UC病機脾虛濕熱，臨床上進行隨機對照試驗，發現健脾清腸方可以明顯改善患者的生活質量[38]。另有Meta分析顯示，與西醫治療相比，清熱利濕健脾法治療活動期UC在結腸黏膜充血水腫、臨床綜合療效、減少復發率、黏膜潰瘍愈合方面療效更佳[39]，溫腎健脾法治療緩解期UC在減少不良反應、綜合療效、改善腸道黏膜愈合情況、降低復發率等方面療效更佳[40]。由此推斷，慢性UC無論是處于活動期，還是緩解期，都應堅守“健脾”之法，佐以清熱利濕或溫補腎陽。

4 討論與展望

綜上所述，中醫通過健脾治療慢性UC，就宏觀層面而言，從整體觀念出發，健脾則脾主運化升清，輸送水谷精微濡養大腸，使腸的傳導化物功能正常。微觀層面而言，健脾對微生態平衡也起了一定的調節作用。由于腸道菌群與宿主關系密切，二者相互作用及共享信號通路[41]，腸道菌群極有可能是“脾-腸-菌”軸的樞紐，菌群失衡介導“脾-腸”軸功能紊亂。健脾方藥能夠調節菌群失衡，提高益生菌/致病菌的比例，促進菌群向有益于健康的方向發展，而腸道菌群同時具有免疫調節功能和黏膜保護功能。由此推斷，健脾治療慢性UC“脾虛泄瀉”極有可能是通過調節腸道菌群，進一步改善機體免疫功能并促進大腸黏膜愈合。因此糾正慢性UC“脾-腸-菌”軸紊亂可以著眼于應用健脾方藥調節腸道菌群。

雖然健脾方藥可以調節腸道菌群，扶植益生菌，但是其中有效藥理成分對益生菌的促生長作用機制還不是十分明確。今后可以通過先進的微生態生物學檢測方法，如宏基因組學、高通量測序及生物信息學分析方法等，深層次研究中藥對腸道微生態結構及功能的影響，通過多靶點、多途徑明確有效藥理成分對潰瘍性結腸炎優勢腸道細菌及其基因表達的影響，闡明補脾益氣藥調節腸道微生態的有效物質基礎，為今后利用該類藥開發微生態制劑治療UC提供依據。