益氣養陰活血方治療早期糖尿病腎病的Meta分析

戴驍意 濮佳琦 孫沛霖朱禮勝 周思遙 周佳明黃 平

作者單位：1浙江中醫藥大學第二臨床醫學院（杭州 310053）；2.浙江大學醫學院（杭州 310016）；3浙江省新華醫院內分泌科（杭州 310005）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病微血管病變的主要并發癥之一，也是導致終末期腎功能衰竭的主要原因，隨著糖尿病患病率的逐年增加，DKD患病率也日趨上升，給社會和經濟發展帶來沉重負擔[1]。目前，血管緊張素轉化酶抑制（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）是降低DKD蛋白尿的主流藥物，療效良好但伴有一些輕微不良反應，如頭痛、皮膚發紅、輕微干咳、低鈉血癥等[2-3]。中醫中藥治療DKD越來越受到關注，益氣養陰活血方已被廣泛用于早期DKD的治療且取得不錯的效果[4-6]。本研究檢索國內應用益氣養陰活血方治療早期DKD的臨床隨機對照試驗并進行Meta分析，從而判斷其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）2008年1月—2017年8月的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），單盲、雙盲或非盲均可納入；（2）以益氣養陰活血方為干預措施；（3）符合DKD的診斷（參照1999年WHO和美國糖尿病協會ADA確立的診斷標準）[7]，DKD的分期采用國際通用的Mogensen診斷標準[8]，即Ⅲ期為早期。

1.2 排除標準 （1）非臨床隨機對照試驗；（2）綜述，會議文章，專家經驗總結等文獻；（3）以其他治療方法作為干預措施；（4）不符合診斷和分期標準；（5）研究內容非早期DKD。

1.3 檢測策略 以“糖尿病腎病”和“益氣養陰活血”為主題詞，計算機檢索2008年1月—2017年8月中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，輔以人工檢索。

1.4 文獻篩選 所有文獻均由2名研究者進行閱讀評定，對不符合納入標準的文獻予以排除，對符合納入標準的文獻進行方法學質量評價，意見不一致時由第三方研究者裁定或討論決定。

1.5 文獻質量評分 采用Cochrance協作網推薦的質量評價標準進行質量評定，包括：（1）隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏以及方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出，若有失訪或退出，是否有采用意向性治療（Intention to treat，ITT）分析。研究質量按照上述4條標準從高到低評定為 A、B、C 三個等級：（1）A 級：完全滿足 4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小（低度偏倚）；（2）B級：部分滿足其中1條及1條以上質量標準，發生偏倚的可能性為中等（中度偏倚）；（3）C級：其中1條或1條以上質量標準完全不滿足，發生偏倚的可能性高（高度偏倚）。

1.6 結局指標 比較分析兩組早期DKD患者治療后的臨床療效、不良反應，治療后腎功能指標：血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）。

1.7 統計學方法 運用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用標準均數差（SMD）及其95%CI；計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%CI。納入研究采用卡方檢驗分析異質性，若存在顯著臨床異質性則只進行描述性分析，最終結果采用漏斗圖和森林圖進行分析。

2 結 果

圖1 益氣養陰活血方治療早期糖尿病腎病臨床療效

2.1 文獻檢索結果及方法學質量評價 通過計算機輔以手工檢索共得到752篇文獻，通過閱讀標題、文獻來源篩除372篇，再篩除247篇重復文獻后，對剩余的133篇進行全文閱讀后，篩除115篇，最后共有18篇文獻納入Meta分析，包括1429例早期DKD患者，但方法學質量評價顯示納入研究質量并不高，7篇文獻[4，9，12，16-17，19，21]被評為 B 級，11 篇[5-6，10-11，13-15，18，20，22-23]被評為C級，研究過程中，1篇文獻15例退出，但未交代相應的具體原因，也未進行意向性分析（ITT）。6篇[4，9，11-12，16，19]提及隨機數字法分組，2 篇[17，21]提及為單盲。所有試驗均提及各組在性別、年齡、病程等基線方面差異無統計學意義。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 臨床療效 15個試驗比較了益氣養陰活血方治療組與對照組的總體有效率（圖1）。對各組進行分析，異質性檢驗顯示組間差異無統計學意義（P＞0.99，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量（Z=8.97，P＜0.00001），結果顯示：益氣養陰活血方治療總有效率明顯高于對照組（OR=3.59，95%CI[2.72，4.75]）。倒漏斗圖左右基本對稱，所有樣本均在倒漏斗型之內，遵循了小樣本在下，大樣本在上且集中的原則，提示資料無明顯發表偏倚。見圖2。

2.2.2 血肌酐（Scr） 12項研究描述了該數據，將2項[4，17]應用益氣養陰活血方或其聯合ACEI/ARB類藥物與對照組（單用ACEI/ARB類藥物）治療前后的Scr進行分析。異質性檢驗顯示組間差異無統計學意義（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量（Z=3.45，P=0.0006＜0.05），結果顯示，應用益氣養陰活血方或其聯合ACEI/ARB類藥物較單用ACEI/ARB類藥物更能降低早期DKD患者的Scr。見圖3。

圖2 益氣養陰活血方治療早期糖尿病腎病偏倚性檢查漏斗圖

2.2.3 尿素氮（BUN） 5項研究描述了該數據，將3項[14，21，23]空白對照的研究進行分析，異質性檢驗顯示組間差異有統計學意義（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機效應模型合并效應量（Z=1.47，P=0.14＞0.05），結果顯示：益氣養陰活血方與常規治療在降低早期DKD患者的BUN方面無統計學意義。見圖4。

圖3 益氣養陰活血方治療早期糖尿病腎病血肌酐（Scr）森林圖

圖4 益氣養陰活血方治療早期糖尿病腎病尿素氮（BUN）森林圖

圖5 益氣養陰活血方治療早期糖尿病腎病尿微量白蛋白排泄率（UAER）森林圖

2.2.4 尿微量白蛋白排泄率（UAER） 14項研究描述了該數據，將 4 項[4，12，17-18]應用益氣養陰活血方或其聯合ACEI/ARB類藥物與對照組（單用ACEI/ARB類藥物）治療前后的UAER進行分析。異質性檢驗顯示組間差異有統計學意義（P＜0.00001，I2=98%），采用隨機效應模型合并效應量（Z=2.49，P=0.01＜0.05），結果顯示，應用益氣養陰活血方或其聯合ACEI/ARB類藥物較單用ACEI/ARB類藥物更能降低早期DKD患者的UAER。見圖5。

2.2.5 不良反應 18個隨機對照試驗中有6個[5，9-12，18]明確報道無不良反應，其余12個均未提及藥物不良反應的問題，因此未能對益氣養陰活血方治療早期DKD的不良反應做出評價。

3 討論

糖尿病屬中醫“消渴”、“消癉”范疇，早在《黃帝內經》里就有相關記載和描述：“此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾之為行其精氣，津液在脾，故令人口干也，此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人內滿，故其氣上溢，轉為消渴。”也有現代中醫學者結合了古籍經典和現代醫學稱中醫糖尿病腎病為“消渴腎病”[24]。消渴的病機主要是陰津虧損、燥熱偏盛，考究其中陰虛為本，燥熱為標，二者互為因果，遷延日久則氣陰兩傷，陰陽俱虛，病變的主要臟腑在肺、胃、腎，其中以腎臟的病變最為關鍵[25]。腎為先天之本，主藏精而寓元陰元陽，腎陰虧虛，則虛火內生，上灼心肺則煩渴多飲，中傷脾胃則消谷善食，下損腎陰則尿甜偏多。早期DKD的本虛證候中，氣陰兩虛占大多數，隨著病程發展，從以氣陰兩虛為主，逐漸發展到陰損及陽，陰陽兩虛，脾腎陽虛，日久損傷氣血，血脈瘀阻[26]，因此益氣養陰、活血化瘀療法成為治療早期DKD的重要方法之一，近年來益氣養陰活血方被廣泛運用于早期DKD的治療并取得不錯的療效。

本Meta分析結果提示，應用益氣養陰活血方治療早期DKD的臨床總有效率明顯高于常規西醫治療的對照組；應用益氣養陰活血方或其聯合ACEI/ARB類藥物較單用ACEI/ARB類藥物在降低早期DKD患者的Scr和UAER方面有更好的作用，但益氣養陰活血方與常規西醫治療在降低BUN方面無顯著差異。在不良反應方面，1/3的研究明確報告沒有不良反應發生。可見，益氣養陰活血方治療早期DKD在提高臨床療效、降低UAER和Scr及安全性方面具有優勢。

本Meta分析也存在不足：（1）樣本量偏小且納入的研究均為國內研究，分析結果的外推性不大；（2）多數研究隨機分組方法不清楚，未實施分配隱藏、盲法、沒有報道失訪或退出，有退出的情況也未進行ITT，可能存在測量偏倚、選擇性偏倚等；（3）各對照組常規西醫治療“降糖、降血壓、調脂”的具體措施和藥物未具體描述或未能一致。因此，本Meta分析的結果需要謹慎對待。