腸易激綜合征相關致病因素研究進展

包玲珊 余穎聰（通訊作者）

（溫州醫科大學溫州市第三臨床學院 溫州市人民醫院 浙江 溫州 325000）

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見的腸道功能紊亂性疾病，以腹痛、腹脹、排便習慣和（或）大便性狀改變為主要的臨床表現，常常伴發有其他胃腸道功能紊亂性疾病如功能性消化不良。根據臨床表現，IBS可分為腹瀉型、便秘型、混合型、不定型四類。目前，IBS尚缺乏特異性的診斷方法，我國普遍采用2016年頒布的羅馬Ⅳ標準對其進行診斷。近年來，隨著生活方式的不斷改變，本病的發病率有逐年升高趨勢。據相關調查顯示，IBS在全球的總體發病率為8.8%[1]，其中拉丁美洲最高，為17.5%，非洲地區最低，為5.8%。而中國人群IBS總患病率[2]為6.5%，且女性患病率高于男性(8.1%比6.8%)。IBS的發病機制較為復雜，尚沒有一種病因和發病機制可以解釋IBS的所有臨床表現，所以，IBS被認為是一種生物-心理-社會病癥。目前認為，IBS的發病機制可能與遺傳、性別、內臟高敏性、腦腸肽、感染、飲食、精神心理等因素有關。本文將針對其可能的病因及發病機制做一綜述。

1.遺傳因素

Whorwell等[3]最先發現，與健康對照組相比，IBS患者有更加明顯的家族史（33%比2%），這提示IBS可能存在遺傳易感性。一項日本研究[4]也提出類似的證據，他們發現IBS患者與健康對照組相比有更加明顯的陽性家族史（33.9%比12.6%，P＜0.001）。近幾年來，隨著基因組學的不斷發展，關于IBS的基因多態性的研究也日益增多，主要圍繞IL-10基因多態性、線粒體組基因多態性、5-羥色胺轉運體的基因多態性和大麻素受體1基因多態性等。已有研究[5]表明，IBS患者5-羥色胺轉運體(SERT)基因表達減少，這可能是腸道壁5-HT升高導致腹瀉發生的原因。關于IL-10基因多態性研究[6]發現：西方人種IL-10-1082位點GG型基因與IBS遺傳易感性相關，IL-10-592位點A等位基因和IL-10-819位點T等位基因可能會增加東方人種患IBS的危險性。李潔等[7]研究發現腸易激綜合征患者大麻素受體1基因的等位基因頻率出現最高的為 AAT13，其最廣泛的基因型為13/13。基因組學的發展為IBS的早發現、早診斷、早治療提供了新的思路，隨著科學水平的不斷提高和實驗儀器的不斷更新，基因將會在IBS早期診斷中發揮重要的作用。

2.性別因素

相關研究[8]顯示，在中國人群中IBS患病存在性別差異，女性患病率高于男性，男女發病率約為1∶2。一項對南寧某社區居民調查[9]示女性的IBS患病率比值比(OR)為1.419，明顯高于男性。另外一項研究[10]對8600名海軍某部官兵進行問卷調查，發現女性患病率為20.37%，男性為15.73%。IBS女發病率的差異可能與體內性激素水平、神經內分泌系統對應激反應不同、胃腸動力、焦慮導致內臟高敏感性等因素有關。崔楠等[11]研究發現男性IBS患者和女性IBS患者外周血中睪酮激素、雌激素含量分別下降，這表明IBS發病與性激素水平有關。劉紅霞等[12]研究發現雌激素可使小鼠遠端結腸組織NO含量升高、結腸平滑肌收縮活動減弱。此外，女性較男性而言，心理承受能力差，更易遭受焦慮、抑郁狀態;雌激素作用下女性免疫功能可能弱于男性，促炎細胞因子更易升高也可能是一項重要因素；女性的雌、孕激素通過改變腸道的傳輸時間、提高腸道的敏感性、激活腸壁的肥大細胞以及造成腸道免疫功能的紊亂等機制引起IBS[13]。

3.腦腸肽異常

中樞神經系統和腸道神經系統通過腦腸肽完成神經傳遞活動，組成神經內分泌網絡，構成腦腸軸。機體通過腦腸軸之間的神經內分泌網絡的雙向環路進行胃腸功能的調節稱為腦腸互動。與IBS發病相關的腦腸肽有很多，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、生長抑素(Somatostatin，SS)、膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)、胃動素(Motilin，MOT)等。腦腸肽的分泌和表達的異常均可能導致IBS的發生。5-HT在維持內臟的高敏感性和調節胃腸運動方面起重要作用，SS可以抑制胃酸及胃腸激素的分泌，抑制胃腸蠕動，CCK則促進胃酸及但值得分泌，是重要的進食控制介質，MOT則強烈刺激胃腸道的活動。腦腸肽的功能并非單一的、孤立的，腦腸肽之間也可相互影響從而促進IBS的發生發展。張璐等[14]研究發現抑制CRF-R1信號通路或激活CRF-2信號通路均可上調腦組織5-HT表達，進一步降低內臟敏感性。雖然腦腸肽的具體作用機制還有待研究，但腦腸肽相關受體拮抗劑已廣泛應用于用于IBS的治療，5-HT4受體普卡必利(Prucalopride)[15]可以刺激腸道蠕動、加速腸道轉運、降低內臟敏感性，在減輕腹痛腹脹、提高生活質量上具有良好效果。一項[16]對716例慢性便秘患者的研究發現，卡托普利組病人的緩解率遠遠高于安慰劑組。5-HT3受體的拮抗劑如昂丹司瓊(Ondansetron)[17]應用于腹瀉型腸易激綜合癥患者，這些藥物可以減緩蠕動，減輕內臟過敏，減輕腹部疼痛。

4.內臟高敏性

內臟高敏性[18]是指對疼痛和不適的閾值降低，呈多部位、彌漫性分布。董文珠等[19]研究發現與健康對照組相比，IBS患者感覺閾值、排便閾值、疼痛閾值以及直腸順應性均明顯低于健康對照組，進一步證實IBS與內臟高敏性的聯系。近年來，針對內臟高敏性的研究越來越深入，它也被認為是IBS的病理生理機制之一。目前認為，腦腸軸、心理因素、炎癥等均與內臟高敏密切相關。蔡倫等[20]研究表明IBS大鼠模型伴隨著IL-6、IL-1β水平升高，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸功能亢進，結腸5-HT含量增高，促腎上腺皮質激素釋放激素受體1(CRH-R1)mRNA的表達升高，內臟敏感性顯著增加，說明炎癥與內臟高敏性有一定關聯。劉懿萱等[21]實驗發現先天抑郁的大鼠與正常大鼠在經過乙酸刺激后表現出更加明顯的內臟高敏感，且其5-HT陽性細胞數、吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)表達、腹壁回測反射評分升高、黏膜肥大細胞(MC)數目均增加，這提示抑郁狀態可能在內臟高敏感的形成中起重要作用。隨著內臟高敏研究的不斷深入，降低內臟高敏性成為治療IBS的一個新方向。研究[22]發現，服用痛瀉要方后，大鼠內臟疼痛閾值升高，而大鼠內臟高敏感性則有所降低，進一步研究表明痛瀉要方可能通過調控海馬和結腸的腦源性神經營養因子(BDNF)mRNA表達來緩解IBS-D大鼠的內臟高敏。

5.精神心理因素

精神心理因素作為IBS的病因之一，其具體作用機制還有待進一步闡明。目前尚無足夠證據證明精神因素是直接導致IBS的原因，但其在誘發或加重IBS方面起重要作用。各種精神心理因素如為焦慮、抑郁、疑病狀態、孤獨、敵對狀態、睡眠障礙等都與IBS發病相關。在我國汶川地震災區IBS中學生焦慮情緒障礙調查[23]中發現，地震災區的IBS學生的焦慮性情緒障礙發生率高于非IBS學生，也高于非地震災區患IBS的學生。瞿勇等[24]用問卷調查的方式對已確診IBS的患者60例，正常對照60例進行焦慮、抑郁、社會支持、生活事件進行評價，研究表明IBS組患者有較高的焦慮、抑郁發生率。劉羽等[25]調查發現兒童期受虐可能是IBS發生的社會心理學因素之一，并可能對IBS患者的心理狀況、生活質量產生不良的影響。目前認為，精神心理因素可以在腦腸軸、炎癥、內臟疼痛等不同的層面影響IBS發生發展。精神刺激可導致體內促炎因子和抑炎因子之間的失衡，使內臟呈高敏狀態。同時下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調，導致體內腦腸肽水平的異常，最終通過腦腸軸作用于腸道，通過改變腸道的運動功能及敏感性導致IBS的發生。此外，Vanner等[26]提出焦慮抑郁狀態可能會導致疼痛與不適的慢性化，而慢性疼痛又會導致負性情緒的放大，從而產生負面情緒和疼痛之間的惡性循環。在對60例伴焦慮抑郁的IBS患者實施正念療法心理干預后[27]，實驗組患者的IBS專用生活質量量表評分顯著高于對照組，進一步證實心理治療在IBS中的治療效果。

6.感染因素

隨著微生物學和分子生物學的不斷發展，人們對腸道菌群的認識逐漸深入。Spiller[28]首次提出了感染后IBS(postinfectious irritable owel syndrome，PI-IBS)的概念，即有部分患者在腸道感染恢復后仍存在腹痛、腹部不適、腹瀉等癥狀。據流行病學調查顯示，PI-IBS的發病率為4%～32%，平均為10%。這一概念一經提出，腸道感染在IBS發病中的作用越來越受到大家關注，對其研究也日益深入。有研究[29]對國外305例細菌感染的胃腸炎兒童及162例未感染兒童進行8年的隨訪，發現實驗組的累積發病率(10.5%)高于對照組(2.5%)，這進一步證實了感染和IBS的關系。國內屈天生等[30]研究發現Hp感染陽性患者IBS發病率顯著高于Hp感染陰性患者，提示HP可能參與IBS的發病。引起IBS的病原體種類很多，主要包括痢疾桿菌、旋毛蟲、巴西鉤蟲等。近幾年來，糞菌移植、補充益生菌等作為IBS的新興療法，越來越受到人們關注。魏晶晶等[31]發現經腸鏡單次雙歧桿菌三聯活菌混懸液噴灑可安全有效地改善IBS-D患者的腸道癥狀，但對IBS-C患者無效。Pinn等[32]將糞菌移植研究表明用于治療難治性IBS，約70%的IBS患者糞菌移植治療后癥狀都有所緩解。在國內，花月等[33]對12名IBS-D患者進行糞菌移植治療后，患者腹痛、腹瀉癥狀均得到明顯改善。由此可見，感染與IBS發病關系密切。隨著醫療水平的不斷發展，新的治療方法將會如雨后春筍般不斷涌現。

7.飲食因素

研究[34]顯示：約67%的IBS患者描述進食相關食物（比如辣椒、大米等食物）經常出現胃腸道癥狀。國內有研究[35]用問卷調查的方式對105例IBS患者和96例非IBS對照人群進行飲食習慣的調查研究，研究結果發現甜食、辛辣油膩食物、牛奶、肉類、飲酒、濃茶等可不同程度地誘發IBS。食物不耐受在IBS的發病機制中起著重要的作用，進食不耐受食物以后，機體產生特異性IgG抗體，激活免疫系統，進一步導致各種IBS相關癥狀。其次，進食大量高糖、高脂等食物以后，微生物和食物相互作用后發酵，增加的產氣菌易造成腹痛及腹脹等IBS癥狀，同時有害菌群的大量繁殖會刺激腸道黏膜免疫應答及釋放炎性因子，提高腸道的通透性[36]。其次，辛辣食物中含有的香草酸亞型1可增加胃腸道敏感性，誘發胃腸痙攣、腹痛等IBS癥狀[37]?？砂l酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇(FODMAP)在IBS治療中的作用越來越受到全世界的公認，有隨機對照試驗研究[38]表明，IBS患兒攝入低FODMAP飲食2天后，腹痛頻率和腹痛程度均明顯降低。而Oswicimska等[39]則認為即便是IBS類型相同的患者，飲食限制也應該單獨調整。

綜上所述，IBS是遺傳、性別、內臟高敏性、腦腸肽異常、感染、飲食和精神心理因素等共同作用的結果，然而其具體作用機制還有待更加深入的研究。目前，IBS的治療方法主要包括胃腸動力調節、抗炎、飲食和心理治療等，糞菌移植、補充療法等也有治療前景，但還需進一步的深入研究。研究IBS的病因和發病機制，對于指導IBS治療和節省醫療資源具有重要意義。