Graves眼病與相關miRNA的研究

花蕊 孫曙光

（大理大學臨床醫學院內分泌科 云南 大理 671000）

甲狀腺相關眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是成年人最常見的眼眶疾病的一種，屬于自身免疫性疾病的一種，但TAO的確切發病機制目前尚不清楚。Graves眼?。℅raves’ophthalmopathy，GO）也稱為TAO。GO臨床上主要表現為眼球突出、眼外肌的運動障礙、眼痛、眶周水腫，嚴重影響人們健康和生活。MicroRNAs（miRNAs）是一類非編碼小分子RNA，許多研究顯示miRNA可能在自身免疫性疾病的發生發展過程中發揮重要的調控作用。研究miRNA與GO的關系，可以為今后的GO的治療提供新思路，本文就其作一綜述。

1.GO與miRNA概述

1.1 GO

Graves病是一種常見的自身免疫性疾病。在臨床上，GO影響了50%～60% Graves甲狀腺功能亢進的患者。GO的臨床特征性表現包括突眼，眶周水腫，眼瞼退縮，疼痛，復視，視神經病，變視力下降。GO的發病機制目前仍無明確的定論，多認為與自身免疫、甲狀腺功能失調、遺傳、環境、吸煙、感染等相關[1]。目前研究認為GO的相關癥狀是眼眶組織病理改變過程的結果?？魞瘸衫w維細胞是導致GO的主要靶細胞及效應細胞[2]。GO被認為與眼眶成纖維細胞中存在的抗原有關。

1.2 MicroRNAs

MicroRNAs（miRNAs）是真核生物體內的一類長度約為20～23個核苷酸并具有基因高度保守性的小分子非編碼單鏈RNA。miRNA 通過與靶mRNA 3’端非翻譯區特異性堿基配對結合，降解靶mRNA，或者抑制靶基因的翻譯，在許多關鍵細胞途徑中起著重要的調節作用，如細胞的發育、分化以及凋亡[3]。與神經突觸形成、病毒感染甚至腫瘤的轉移等密切相關[4]。

研究顯示一系列RNA(miRNA)直接或間接參與了固有性和適應性免疫應答，從而可能在自身免疫性疾病的發生發展過程中發揮重要的調控作用[5]。最近的一些研究表明，自身免疫性疾病如類風濕性關節炎[6]，系統性紅斑狼瘡[7]，潰瘍性結腸炎[8]和銀屑病[9]與改變的miRNA表達有關。因此，基于炎性自身免疫病與相關miRNA改變表達的相關報道，我們考慮miRNA也可能與GO相關。

2.相關MiRNA介紹

越來越多的研究證實，miRNA異常與自身免疫性疾病的發生有密切的關系，尋找與GO發病相關的miRNA，可為GO的發病預測及臨床治療提供一個新的方向。下面將針對目前研究的熱點進行介紹。

2.1 miRNA-155

miRNA-155（miR-155）可通過增強炎性T細胞發育來促進自身免疫性炎癥[10]。miR-155的表達可以通過核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF-κB）途徑誘導[11]。miR-155通過抑制細胞因子信號傳導抑制蛋白1（SOCS1）和SHIP1來促進炎癥，這是NF-κB通路中重要的兩個負調節因子。另一方面，在GO眼病患者中IL-1b和TNF-α可以通過激活眶內成纖維細胞中的NF-kB途徑來誘導炎癥，脂肪產生和浸潤[12]，考慮miR-155的表達增加，從而促進Graves眼病中的眼部炎癥和纖維增殖。

2.2 miRNA-146a

miRNA 146a（miR-146a）是炎癥性自身免疫性疾病中相對熟知的miRNA。微小RNA 146a似乎通過諸如TRAF6和IRAK1分子下調靶基因從而抑制NF-κB途徑起作用。這導致炎癥反應的終止或緩解[13]。韓國Jin Sook Yoon等研究者基于這一背景，集中研究了在由IL-1β誘導的眶內成纖維細胞炎癥的炎性細胞模型中的miR-146a，實驗證實來自GO患者眶內脂肪組織中的miRNA-146a顯著高于非GO受試者。miR-146a似乎通過調節眶內成纖維細胞中的炎癥蛋白表達和細胞功能來導致GO發病。

2.3 miRNA-125a

已知miRNA 125a（miR-125a）是調節活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子（RANTES），白細胞介素（IL）-6和轉化生長因子（TGF）-β負調控因子。Inoue Y等人對Graves ?。℅D）患者外周血單核細胞（PBMCs）中miR-125a的表達進行了定量，實驗結果表明GD患者PBMCs中miR-125a的表達顯著降低，且研究數據表明miR-125a表達隨年齡增長而下降，這也是首次報告miR與年齡之間的相關性。而miR-125a作為RANTES，IL-6和TGF-β的負調節劑，所以Inoue Y等研究人員認為在GD患者中，miR-125a的下調可能間接促進Th17細胞的分化并導致GD發育[14]。

2.4 miRNA-21

Tong Bo-ding等研究者通過測試正常受試者及甲狀腺相關性眼?。═AO）受試者眶內成纖維組織中miRNA-21（miR-21）的表達[15]，證實TAO受試者中miR-21在眶內成纖維細胞中的表達高于無TAO的受試者。TGF-β是參與纖維化進程的關鍵病理介質[16]。TGF-β1以時間和濃度依賴方式誘導miR-21表達，miR-21通過TGF-β1促進I型膠原mRNA表達和總膠原產生。Tong Bo-ding等人的實驗表明miR-21增強增殖，減少細胞凋亡，促進TAO眶內成纖維細胞分化。表明miR-21是眶內成纖維細胞中的抗細胞凋亡因子[15]。抑制miR-21表達可以為未來TAO的治療抗纖維化治療。

2.5 miRNA-346

濾泡輔助性T細胞（Tfh細胞）廣泛參與自身免疫疾病的發病機制，轉錄因子Bcl-6在調控Tfh細胞分化中有重要作用，miR-346可以在轉錄和翻譯水平上抑制Bcl-6，miR-346的表達與Graves病患者的Bcl-6 mRNA水平和CD4+CXCR5+T細胞百分比呈負相關，miR-346可能通過觸發CD4+CXCR5+T細胞中的Bcl-6參與GD的發病機制，Juan Chen等研究者發現GD患者的循環CD4T+細胞中miR-346顯著下調[17]，miR-346可作為治療Graves患者新靶點。

3.前景展望

近年來隨著對miRNA的深入研究，其對GD、TAO等的發病機制、診斷方法、治療措施的研究開辟了新的方向，對GO的發病機制有了進一步的研究，可使其治療更具有針對性，然而，目前關于與GO相關的miRNA研究仍處于初級階段，大多數miRNA是否可成為作為靶向治療的生物標志還需進一步研究來測試其可能性。

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