轉化醫學在新型降糖藥物鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑中的應用

劉瑤霞，張 敏，陳 平 （四川省醫學科學院·四川省人民醫院，四川成都610072）

0 引言

1996年，《The Lancet》雜志上首次出現“轉化醫學（translational medicine）”一詞［1］，其包括“從病床旁到實驗臺”和“從實驗臺到病床旁”兩個方面，是連接基礎研究和臨床應用的橋梁。藥品研發中，轉化醫學的運用包括：①臨床需求推動基礎研究，從基礎研究中篩選符合臨床需求的藥物分子；②在臨床應用中進一步評估藥品療效及風險。本文從轉化醫學的角度，解讀鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodium glucose co?transporter 2 inhibitors，SGLT2i）從臨床需求出發到藥品研發，再由基礎研究回到臨床運用的轉化過程。

1 臨床需求是尋找新型降糖藥物的驅動力

糖尿病（diabetes mellitus，DM）以高血糖為主要臨床特征，可引發大血管、神經系統、腎臟等多種并發癥，嚴重危害人體健康。目前血糖控制仍然是治療糖尿病，控制并發癥的基礎。盡管降糖藥物的種類不斷增多，雙胍類、磺脲類及非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、α葡糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑、腸促胰島素類似物與腸促胰島素受體激動劑（GLP?1）、胰島素及胰島素類似物等陸續進入臨床治療，但在很大比例的患者中血糖仍然控制欠佳。為了控制血糖，延緩并發癥，通常需要增加降糖藥物劑量、種類以及最終使用胰島素［2］。因此，需要新型、有效降糖藥物來治療糖尿病。

降糖藥物已經針對多種組織器官，包括胰腺、肝臟、肌肉細胞、脂肪組織、腸道和攝食中樞。雖然腎臟在葡萄糖穩態中發揮了重要作用，但既往尚無作用于腎臟的降糖藥物。腎臟調節血糖的機制為腎小管通過重吸收經腎小球濾過的葡萄糖，保持血糖穩態。通過對糖尿病患者尿糖排泄觀察發現，其腎小管葡萄糖重吸收能力較正常人增加，尿糖排泄減少，血糖升高［3］。因此，抑制腎小管葡萄糖的再吸收，使葡萄糖從尿液中排出成為潛在的治療糖尿病的新方法。

2 基礎研究的靈感與藥物遴選

2.1 腎小管重吸收尿糖的基礎研究 正常生理條件下，人體每天有160～180 g葡萄糖流經腎臟，幾乎全部被近端小管重吸收。隨著血漿葡萄糖濃度增加，其濾過量以及重吸收量也隨之增加。當健康成年人血糖濃度超過11 mmol／L，葡糖糖腎臟濾過量超過重吸收最大閾值時，就會出現糖尿現象［4－5］。 研究［5］發現，鈉葡萄糖協同轉運蛋白（sodium?glucose co?trans?porter，SGLT）在葡萄糖的主動重吸收中起主要作用，其包含SGLT1和SGLT2兩種。SGLT2在腎臟近端小管大量表達，負責約90%葡萄糖的再吸收；抑制SGLT2可以阻止葡萄糖在腎臟的重吸收，對降糖有顯著作用。SGLT1在腎小管僅有少量表達，負責吸收10%未被SGLT2重吸收的葡萄糖；其還在腸道中大量表達，在葡萄糖、半乳糖吸收中具有關鍵作用。因此，會同時阻止葡萄糖、半乳糖在腸道的吸收，這可能會導致腹瀉［6］。

抑制SGLT2受體，降低腎臟葡萄糖再吸收，增加尿液葡萄糖排出量，從而降低血糖濃度，這成為治療T2DM的一種新型療法。科學家們曾經擔心，這種增加尿糖排泄的方法可能會因尿糖滲透性利尿作用，出現容量丟失，甚至脫水。但是，觀察家族性糖尿綜合征患者（編碼SGLT2的基因突變）發現，這類患者即使每天尿糖達50 g，也無低血容量癥狀［7］，長期壽命不受影響。這使得 SGLT2抑制劑（SGLT2i）作為T2DM治療靶點的研究更加深入。

2.2 抑制尿糖重吸收藥物的研發與篩選 早在19世紀初，研究者就發現使用根皮苷（一種從蘋果樹皮中分離出來的天然存在的葡萄糖苷）可以使狗出現尿糖、體質量減輕和多尿的現象［8］。 之后研究［9］發現，根皮苷通過非選擇性抑制腎臟鈉葡萄糖協同轉運蛋白SGLT2，從而發揮尿糖和降低高血糖的作用。這種降糖作用不依賴胰島素，不引起低血糖［10］。但由于根皮苷非選擇性抑制SGLT2，其對SGLT1也有很強的抑制作用，腸吸收能力很弱，在體內非常容易被β?糖苷酶水解，口服生物利用度差，所以并不適合作為降血糖劑［11］。因此科學家的注意力主要集中在合成選擇性更高、生物利用度更高的葡糖苷類似物（SGLT2抑制劑）上。新研發的葡糖苷類似物包括早期的O?葡萄糖苷和現在的C?葡萄糖苷。

在早期藥物的遴選中，葡糖苷類似物O?葡萄糖苷類，如 T?1095和舍格列凈（sergliflozin）、瑞莫列凈（remoliflozin），由于其非選擇性抑制SGLT2以及生物利用度的原因，研究被終止。新研發的C?葡萄糖苷類，選擇性及生物利用度高。世界各大藥品研發公司均有藥品上市或者進入臨床，主要代表藥物有達格列凈（dapagliflozin）、坎格列凈（canagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin），伊格列凈脯氨酸片（ipragliflozinl?pro?line）、埃格列凈（ertugliflozin）、魯格列凈（luseoglifloz?in）等。

經過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，驗證有效性、安全性等指標后，陸續有多種SGLT2i獲批上市。目前經FDA批準上市的藥物有坎格列凈、達格列凈、恩格列凈、埃格列凈，以及埃格列凈／二甲雙胍、埃格列凈／西格列汀的復方制劑。 luseogliflozin（TS?071），伊格列凈脯氨酸片已在日本上市。目前批準在我國上市的SGLT2i有坎格列凈、達格列凈、恩格列凈。由于SGLT2i的藥理作用依賴一定水平的 eGFR［4］，因此使用達格列凈、恩格列凈治療時，需要患者eGFR≥60 mL／（min·1.73 m2），坎格列凈需要患者eGFR≥45 mL／（min·1.73m2）。 SGLT2i可單獨使用及與其他降糖藥物聯合使用。

3 臨床應用SGLT2i評估降糖療效及降糖外獲益

3.1 SGLT2i的降糖療效 一系列臨床試驗［4，12－13］表明，SGLT2i具有良好的降糖作用，可有效降低HbA1c 平均 0.5% ～1.0%。 多藥物等效性研究［14－16］顯示，SGLT2降糖效果不劣于磺脲類。不僅如此，SGLT2i與其他降糖藥物聯用，包括二甲雙胍［17－19］、二甲雙胍＋磺脲類［20］、吡格列酮［21－22］、DPP4［23－25］，以及與胰島素聯用［26－28］的藥物研究發現，降糖有效且耐受良好。 還有研究［29－30］顯示 SGLT2i與二甲雙胍聯用，降糖效果明顯優于安慰劑，且不劣于格列美脲。

3.2 SGLT2i對體質量的影響 臨床試驗研究［31］顯示，SGLT2i通常可使體質量減輕2～5 kg。輕度的體質量減輕可能是由于尿糖的滲透性利尿作用。但體脂成分分析顯示，使用SGLT2抑制劑的患者體質量減輕由身體脂肪組織減少所致［32］。

3.3 SGLT2i對血壓的影響 SGLT2i臨床實驗研究一致發現其具有降低血壓的作用［33－36］。 研究［33］發現，單藥治療時，達格列凈、坎格列凈、恩格列凈可使血壓降低3～5 mmHg；與其他降糖藥物聯用時，其也可發揮類似的降壓作用。一項納入20例肥胖2型糖尿病患者的研究［37］顯示使用 SGLT2i后，在用藥早期，血壓降低與滲透性利尿血容量減少有關，6個月后，降壓作用與尿鈉排泄增加有關。

3.4 SGLT2i對心血管事件的影響 EMPA?REG OUTCOME研究［38］顯示，在伴有心血管疾病的T2DM患者中，恩格列凈組心血管死亡、非致死性心梗和非致死性腦卒中的風險較對照組降低14%，全因死亡風險下降了32%，心衰引起的住院發生率下降了35%，心血管死亡風險下降38%。2018年發表的CANVAS研究［39］顯示，坎格列凈也存在心血管獲益，與安慰劑相比，可使心血管疾病死亡及心衰住院風險降低（16.3 vs 20.8／1000 人?年）。 CVD?REAL 2 研究［40］對六個國家的數據進行了匯總分析，結果顯示，與其他降糖藥相比，SGLT2抑制劑可降低全因死亡或心衰住院復合結局風險，約40%，全因死亡風險降低49%，心衰住院風險降低36%，心肌梗死風險降低19%；卒中風險降低32%。

3.5 SGLT2i對血尿酸的影響 大型薈萃分析［41］（＞12 000例患者）顯示，恩格列凈可使血尿酸水平降低。恩格列凈10 mg組血尿酸平均降低32.7 μmol／L（－10.4%）；25 mg 組平均降低 36.3 μmol／L（－11.2%），而安慰劑對照組血尿酸水平升高3.0 μmol／L（＋0.9%）。

3.6 臨床應用中觀察SGLT2i對腎功能的影響 一項納入22 843名2型糖尿病患者的meta分析［42］顯示，SGLT2i對總體人群以及慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）人群的腎小球濾過率（eGFR）沒有影響。短期使用SGLT2i，eGFR有所下降；長期使用SGLT2i，eGFR保持穩定。尿蛋白肌酐比（尿ACR）在總體2型糖尿病人群中，沒有明顯變化，但在合并CKD患者中明顯下降。但也有Mate分析［43］顯示，SGLT2i與安慰劑比較，血肌酐升高，與其他降糖藥物（二甲雙胍、DPP4抑制劑）比較，血肌酐變化沒有明顯差異。還有薈萃分析［44］發現，合并心血管高風險的T2DM患者使用SGLT2i具有腎臟保護作用，其保護機制可能為減少腎小球濾過、炎癥和氧化應激反應等。

4 臨床應用SGLT2i，評估不良反應及風險

4.1 SGLT2i與泌尿道感染、生殖道感染風險 由于尿糖濃度增加，泌尿生殖系感染率的增加是SGLT2i最常見的不良反應［45－51］。 系統評價顯示，與安慰劑相比，SGLT2i尿路及生殖道感染更常見，OR值分別為 1.34 和 3.50［45］。 薈萃分析［46－47］顯示，女性患者生殖道感染（外陰陰道炎）的發生率高于男性（龜頭炎）。 同時，大量的臨床研究［41，48－49］也發現，使用SGLT2i出現的生殖道及泌尿道的感染，程度均較輕，標準抗感染治療有效，極少需要停用SGLT2i。

4.2 SGLT2i與血容量減少風險 SGLT2i導致的尿糖滲透性利尿作用，對于易感人群存在容量丟失、低血壓的潛在風險。實驗［52］發現達格列凈組低血壓發生率為0.8%，安慰劑組為 0.4%，兩組均未出現脫水及低血容量。8個臨床研究薈萃［53］發現，容量丟失整體發生率為坎格列凈 100 mg組 2.3%，300 mg組3.4%，對照組為 1.5%。 亞組分析發現，使用坎格列凈治療組中，75歲及以上老年患者、eGFR ＜60 mL／（min·1.73 m2）的患者，以及使用袢利尿劑的患者容量丟失的風險增加［46］。因此對血壓下降存在風險的患者（例如心血管疾病、低血壓病史、高齡的患者）需要進行容量狀態的監測［54－55］。

4.3 SGLT2i與低血糖風險 系統評價顯示，SGLT2i不增 加 低 血 糖 風 險［56］。 但 較 多 研 究［57－59］顯 示SGLT2與磺脲類降糖藥或胰島素一起使用時低血糖風險增加。因此，當SGLT2i與胰島素或胰島素促泌劑聯用時，需考慮減少胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖的發生率。

4.4 SGLT2i與骨折風險 有研究［60］發現在中度腎損害［eGFR 為 30～60 mL／（min·1.73 m2）］的患者中使用達格列凈，對照組骨折發生率增加，但對于骨的形成和吸收、以及骨密度并無影響。一項使用坎格列凈的研究［61］中，治療超過26周后，治療組骨折事件發生率增加，但未見有臨床意義的骨密度改變。薈萃分析［62］顯示，在2型糖尿病患者中使用恩格列凈10 mg qd及5 mg qd治療，與安慰劑組比較，骨折發生率沒有增加。

4.5 SGLT2i與腫瘤風險 臨床數據［63］顯示，達格列凈組與對照組所導致的膀胱癌及乳腺癌發生率相似（1.4%vs 1.3%）。 但也有學者［33］報道，達格列凈與吡格列酮聯用時，膀胱癌的發生率要略高于對照組。對于坎格列凈的研究［64］顯示，乳腺癌及膀胱癌的發生率與對照組相似。對于恩格列凈，歐洲藥品局評估報告［65］指出，惡性黑色素瘤和泌尿道惡性腫瘤的風險尚不能排除，但還需更長時間的研究來評估這種風險程度。

4.6 SGLT2i與血栓、酮癥酸中毒、截肢風險 由于滲透性利尿作用，血容量的減少，血液濃縮，理論上會增加靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VET）的風險。但臨床研究［61］發現，達格列凈與對照組相比，VET事件的發生率相近；坎格列凈的Ⅲ期臨床研究［64］中，10 mg劑量組、25 mg劑量組、對照組 VET事件的發生率相似，分別為0.2%、0.3%和 0.2%。 使用SGLT2抑制劑出現的酮癥酸中毒非常罕見［66－67］。偶發的酮癥酸中毒事件，可能由使用SGLT2抑制劑治療的同時，患者合并重大疾病、食物及液體攝入減少，以及胰島素使用劑量減少等所致［68］。2017年發布的CANVAS研究［39］結果顯示，坎格列凈組腳趾、足及腿部截肢風險增加（3.4例／1000人?年 vs 6.3例／1000 人?年）。

目前已對SGLT2i進行了眾多的臨床試驗研究，獲取了大量相關療效及風險的數據，這些研究結果也增進藥物使用說明書及臨床指南的修訂。由于SGLT2i對血容量及血壓的影響，在處方信息中，達格列凈、坎格列凈以及恩格列凈未被推薦用于低血壓風險（例如存在容量丟失或使用袢利尿劑）的患者。對于這些患者，需先糾正容量，方可起始使用SGLT2i。達格列凈的產品特性概要（summary of product char?acteristics，SPC）建議：正在服用利尿劑，存在血容量不足或中、重度腎臟損害的患者禁用此藥，并對正在服藥的患者加強監測。對于卡格列凈，根據CANVAS研究結果，2017年7月FDA說明書已經增加下肢截肢風險的警告。由于SGLT2i的心血管獲益，在2型糖尿病的藥物治療中，2018年ADA［70］標準納入了最新心血管終點試驗（cardiovascular outcomes trials，CVOT）結果證據，指出糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者首先采取生活方式干預和二甲雙胍治療，在考慮藥物特異性和患者因素后，可聯合一種被確認可降低主要心血管不良事件和（或）心血管死亡率的降糖藥物，包括恩格列凈、坎格列凈。由此，降糖治療路徑作了相應的改動。

綜上所述，SGLT2抑制劑是一種作用于腎臟，通過抑制腎小管SGLT2受體，從而抑制腎小管重吸收葡萄糖，促進尿糖排泄的新型降糖藥物。其源于臨床需求而進行藥品研發，通過層層篩選，后廣泛應用于臨床。大量臨床試驗研究結果顯示，其降糖療效確切，同時具有減輕體質量，降低血壓、心血管獲益等，并且低血糖風險低。SGLT2抑制劑的研發及臨床應用是轉化醫學在糖尿病藥物治療領域的典型體現。

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