轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在慢性高原病中的應(yīng)用

黃雅倩，童 麗，李永平 （青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海西寧810001）

0 引言

美國《Science》雜志于1992年最先提出“Bench to Beside”的新概念，2003年Zerhouni提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念［1］。 目前，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)［2］被認(rèn)為是一種新的醫(yī)學(xué)模式，是指將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果快速“轉(zhuǎn)化”為可以應(yīng)用于臨床的產(chǎn)品與技術(shù)，它將預(yù)測、預(yù)防、早期干預(yù)和個體化治療作為將來臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。隨著社會醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在治療疾病上的應(yīng)用不斷深入。如何高效地將現(xiàn)有的實驗室基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是目前全世界科學(xué)家和醫(yī)生共同面臨的問題。本文旨在論述轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在慢性高原病（chronic mountain sickness，CMS）中的應(yīng)用，以期促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在慢性高原病方面的發(fā)展。

1 CMS診斷的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用

CMS是一種臨床綜合征，常發(fā)生于海拔2500 m以上的高原人群（世居者或久居者）。它的主要特點為過度的紅細(xì)胞增多（女性≥19 g／dL；男性≥21 g／dL），嚴(yán)重的低氧血癥及肺動脈高壓癥［3］，后期可能發(fā)展為肺心病并導(dǎo)致充血性心力衰竭。在國外，CMS已成為影響安第斯山脈等地區(qū)公共健康的主要問題，大約有10%的人受其影響［4］。CMS的發(fā)病機制與高原習(xí)服的失衡、呼吸驅(qū)動減弱、高原肺動脈高壓、促紅細(xì)胞生成素（hemopoietin，EPO）和缺氧誘導(dǎo)因子?1（hypoxia?inducible factor，HIF?1）等體液因子作用的失衡有關(guān)。 最近有研究［5］表明，PI3K?Akt通路在促紅細(xì)胞生成過程中起了重要作用，可通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)分子下調(diào)細(xì)胞凋亡，該通路對紅細(xì)胞增多癥具有重要意義。

CMS在其診斷標(biāo)準(zhǔn)的確定上經(jīng)歷了很長一段時間，早期的一些診斷標(biāo)準(zhǔn)皆被證明不能準(zhǔn)確應(yīng)用于臨床［6］。直至2004年，各界學(xué)者在進行大量實驗研究和臨床觀察后，以流行病學(xué)、病理學(xué)、生理學(xué)和臨床學(xué)為依據(jù)提出了CMS的量化診斷系統(tǒng)，即“青海慢性高山病記分系統(tǒng)”［3］，并使用該系統(tǒng)來評估CMS的嚴(yán)重程度。目前確診CMS主要通過患者的檢驗和臨床癥狀來判斷，嚴(yán)重的低氧血癥和過度的紅細(xì)胞增多以及一些典型癥狀的出現(xiàn)都是臨床診斷CMS的重要依據(jù)。研究［7］表明，CMS嚴(yán)重程度主要與較高的血紅蛋白有關(guān)，與促紅細(xì)胞生成素和腦鈉肽水平關(guān)系較小。相較于一定創(chuàng)傷性的靜脈抽血，無創(chuàng)檢驗測試得到到的血紅蛋白數(shù)值更為精準(zhǔn)［8］（0.82 vs 0.96，P＜0.001），有助于早期診斷高原紅細(xì)胞增多癥，因此，該檢測方法可在高海拔地區(qū)大規(guī)模推廣使用。此外，由于SpO2的高度依賴性和血紅蛋白濃度的顯著變異性［9］（SpO2范圍在 70%～85%達到 15%），所以很難用單一的閾值來定義加重或嚴(yán)重的低氧血癥。不過針對不同的地區(qū)和高度，各界學(xué)者已經(jīng)提出一些臨界值。流行病學(xué)研究表明在秘魯4340米的地區(qū)，CMS患者的 SpO2＜83%或 SpO2＜81.5%；而針對青藏高原地區(qū)，中國高原醫(yī)學(xué)會提出的閾值為SpO2＜85%；最近，人們發(fā)現(xiàn)SENP 1基因中存在的一個單核苷酸多態(tài)性與過度紅細(xì)胞增多有關(guān)，該基因可編碼一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的蛋白酶［10］，這種聯(lián)系也得到了細(xì)胞水平的支持，人們發(fā)現(xiàn)CMS患者成纖維細(xì)胞表達的SENP 1蛋白較健康人少，相關(guān)研究也證實了SENP對CMS具有預(yù)測作用［11］。此外，人們還發(fā)現(xiàn)VEGF?A基因的多態(tài)性變異與CMS相關(guān)［12］，這表明CMS患者與健康的高原人群之間可能存在血管上遺傳基礎(chǔ)的差異。最近有研究［13］表明，正常人存在一定水平的microRNA?451，而 CMS 患者中 microRNA?451 的表達明顯高于正常人，miRNA?451可能在CMS的發(fā)病過程中起重要作用，這些發(fā)現(xiàn)都有助于早期診斷CMS。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對CMS診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)“從實驗室到臨床”的理念，并為及早診治CMS提供依據(jù)和可能。

2 CMS治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用

如何有效地治療CMS一直是困擾世界各地醫(yī)生的難題。而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的存在逐漸解決了這個問題，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以其獨特的四個特征，即預(yù)測性、預(yù)防性、個體化、參與性，推動了個體精準(zhǔn)化治療在醫(yī)學(xué)中的發(fā)展，做到了對疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，相信在不久的將來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)必將實現(xiàn)其強大的生命力，并造福人類。

2.1 非藥物治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用

2.1.1 轉(zhuǎn)低治療 目前將身處高原的患者轉(zhuǎn)低治療并不再返回是最為可靠的預(yù)防和治療措施，能從根本上緩解CMS引起的紅細(xì)胞增多癥、低氧血癥和肺動脈高壓癥［14］。 研究［15］證明，當(dāng)患者轉(zhuǎn)至低海拔地區(qū)后，其通氣低下和低氧通氣鈍化的現(xiàn)象得到顯著改善，通氣功能和氣體交換逐漸恢復(fù)。雖然這種做法非常有效，但目前我國的高原建設(shè)者多需持續(xù)居住在高原，不可能永久待在低海拔位置，此種方法對大多數(shù)CMS患者可行度不高。

2.1.2 血液稀釋療法 對于有顯著癥狀的CMS患者，高文祥等［16］認(rèn)為可采用血液稀釋療法暫時降低患者的紅細(xì)胞體積和血紅蛋白濃度。雖然目前還沒有對這種療法的安全性和有效性進行隨機對照試驗，但有研究［9］表明，放血或等容血液稀釋可降低紅細(xì)胞壓積，改善氧合，達到緩解癥狀的目的。但此種方法存在缺鐵和血紅蛋白濃度反彈兩個問題，從長期來看可能導(dǎo)致CMS的惡化。

2.1.3 長期氧療 由環(huán)境低氧而引起的低張性缺氧是高原環(huán)境對人體造成的最大影響，氧療能降低脂質(zhì)過氧化，改善缺氧所致的重要臟器損傷，保護線粒體呼吸功能［17］，可以從根本上解決缺氧的問題，對預(yù)防CMS有重要作用。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)適當(dāng)頻率的間歇吸氧可改善高原居民整體健康狀況［18］，而針對高危人群，7次／周吸氧可明顯改善癥狀嚴(yán)重的CMS缺氧情況。這些研究對提高高原人群的生存質(zhì)量具有重要意義。

2.2 藥物治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用 抗高原反應(yīng)的藥物主要包括西藥、中草藥和藏藥復(fù)方制劑。考慮到預(yù)防、治療成效、價格等因素，適合普及使用的藥物還較少，因此通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)篩選出可廣泛應(yīng)用于臨床的抗高原藥物尤為重要。 研究［19－30］表明，下列藥物可在某種程度上暫緩CMS癥狀。

2.2.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺是一種碳酸酐酶（car?bonic anhydrase，CA）抑制劑［19］，可通過刺激通氣反應(yīng)，起到改善氧合的作用。Sharma等［4］發(fā)現(xiàn)使用Az治療CMS六周后，受試者的血細(xì)胞比容降低了6.6%，將該藥聯(lián)合N?乙酰半胱氨酸使用治療更佳，證實Az可降低紅細(xì)胞比容，乙酰唑胺的使用減少了CMS患者放血和轉(zhuǎn)低治療的需要，可被廣泛應(yīng)用于臨床。

2.2.2 苯丙胺 苯丙胺是一種治療中樞興奮及抑郁癥的有效藥物［20］，可提高機體抗缺氧能力，緩解缺氧性疲勞，抑制缺氧初期收縮壓升高及以后血壓的下降。實驗［21］表明，飛行員口服5 mg苯丙胺后，其抗缺氧和抗疲勞能力得到提高，視覺受損情況改善，該藥與VC配合使用效果更佳。

2.2.3 硝苯地平 硝苯地平是一種鈣拮抗劑［22］，可抑制血管平滑肌細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流，松弛血管平滑肌，降低外周阻力從而降低肺動脈壓力。張?zhí)焯┑龋?3］發(fā)現(xiàn)自由基是肺動脈高壓形成的重要信號物質(zhì)，也可能是藥物作用的靶點，硝苯地平可治療肺動脈高壓主要與其保護細(xì)胞膜免受自由基損傷和鈣拮抗作用有關(guān)，該結(jié)論還有待進一步證明，以期將硝苯地平更好地應(yīng)用于臨床。

2.2.4 紅景天 紅景天的主要有效成分為紅景天苷［24］，其在耐缺氧、抗疲勞、增強免疫和改善心血管系統(tǒng)［25］的作用上效果顯著。 最近有實驗［26］證明，紅景天的生物活性組分可通降低大鼠的PCNA、cyclinD1、CDK?4的表達水平和抑制p27Kip1因子的降解來逆轉(zhuǎn)其缺氧情況，因此紅景天可用來治療慢性肺動脈高壓。此外，紅景天苷能明顯增強心肌抗氧化能力［27］，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)程度。目前存在的最大問題是臨床上對該藥的具體作用機制尚不清楚，日后的研究可著重于此，以便研究出治療CMS的最佳藥物劑型和計量。

2.2.5 人參 人參的主要有效成分為人參皂苷，具有抗脂質(zhì)過氧化的作用，可避免腦皮層神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)在缺氧情況下受到損害［28］，同時人參也具有抗缺氧、抗衰老、抗疲勞及調(diào)節(jié)免疫的效果［29］，臨床上可用人參治療CMS。

2.2.6 十五味沉香散 十五味沉香散由沉香、土木香、檀香等15味藏藥組成，具有調(diào)和氣血、止咳、安神等作用。實驗［30］表明，雖然十五味沉香散在提高大鼠的 Hb、Hct、PAP、RV／（LV＋S）和血清內(nèi)皮素?1 上低于西藥對照組，但其整體預(yù)防優(yōu)于西藥，它既可以預(yù)防高原心臟病，又可以預(yù)防高原紅細(xì)胞增多癥。

3 討論

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為一種新興的醫(yī)學(xué)模式，正逐漸被社會大眾認(rèn)可，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想指導(dǎo)CMS的治療有許多亟待深入的領(lǐng)域：需要建立穩(wěn)定的多學(xué)科交叉的研究設(shè)施和平臺，需要CMS的臨床觀察與實驗研究的緊密結(jié)合，以保證研究結(jié)果的科學(xué)準(zhǔn)確性；需要大力培養(yǎng)高水平的復(fù)合型醫(yī)務(wù)工作者，將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念和臨床緊密結(jié)合。CMS嚴(yán)重威脅高原人群的公共健康問題，國內(nèi)外在加深轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在CMS應(yīng)用上的研究有待突破，為臨床提供治療CMS確切有效的辦法，促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在CMS方面的發(fā)展。

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