胰島素經鼻內給藥對老年患者術后譫妄的預防作用

季艷秋，陶利軍 （內蒙古醫科大學附屬醫院麻醉科，內蒙古呼和浩特010110）

0 引言

隨著外科技術的進步和人們期望的提高，手術患者術后的精神狀態成為了人們關注的一個問題。手術雖可以治療疾病，但其亦可能影響患者的認知功能［1］。 術后譫妄（postoperative delirium， POD）作為老年患者常見的并發癥之一，基于證據的譫妄藥物治療很少，并且具有明顯的局限性［2］，雖然抗精神病藥作為治療譫妄的首選藥物，比如氟哌啶醇、奧氮平和喹硫平，但是在最近的系統性回顧研究中發現它們對譫妄治療的有效性也是有爭議的［3］。目前胰島素經鼻內給藥可迅速運送到中樞神經系統內，選擇性地增加大腦內胰島素水平，并且不會引起全身低血糖反應［4］。以下將腦內胰島素的生理作用與老年患者POD發生病理生理機制結合，綜合分析胰島素經鼻內給藥預防POD發生的可能性。

1 POD的簡介

POD是一種急性精神錯亂狀態，由繼發于系統紊亂的基礎神經元活動失調引起，意識波動、注意力不集中、思維混亂以及意識水平改變為其典型特征［5-6］，多發生于術后1～3天，主要發生于老年人（＞65歲）。 研究［7-8］發現，由于人口老齡化，接受外科手術的老年患者隨之增多，POD的發生率也增高，并且POD對發病人群的影響深遠。對老年住院患者有短期和長期的影響，在急性期，POD會延長患者的住院時間，增加其醫療費用，遠期可能會導致神經認知功能障礙，30天再入院率和術后遠期死亡率增加［1，2，5，7，8］，譫妄的危害如此之大，使得譫妄的治療備受關注。

導致POD的病理生理學是多因素的，需要持續不斷地探索它們之間的相互作用。目前譫妄病理生理機制的假說可能包括血腦屏障（blood brain barrier，BBB）和內皮損傷，膽堿能抑制減少，神經炎癥與小膠質細胞活化，導致腦內神經遞質失衡和結構改變［2］，這也是導致老年患者癡呆的共同病理生理機制［9］。

2 腦內胰島素來源和胰島素受體分布

胰島素在1921年被首次發現，是迄今為止發現的最重要的合成代謝激素，最初被認為只是一種外周激素，無法通過血腦屏障［11］，直至20世紀80年代發現，外周胰島素可以越過血腦屏障進入腦內，隨之Dorn等［12］證明人腦中的胰島素水平明顯高于血液，并且下丘腦中含量是最高的。幾乎在所有的哺乳動物腦中都存在胰島素和胰島素受體，并且受體在腦內神經元中含量很高［13］，胰島素通過與細胞表面受體結合而發揮作用［14］。近年來，通過對胰島素及其家族在中樞神經系統中的深入研究，Kleinridders等［15］認為胰島素是大腦中一個關鍵的平衡因子，通過胰島素受體（insulin receptor，IR）來保持大腦的健康和對全身代謝的影響，目前的研究數據也表明，大腦中的胰島素信號通路對于大腦活動的調節也是至關重要的。

胰島素公認的外周作用器官，除了肝臟、肌肉和脂肪組織外，因為腦內胰島素和胰島素受體的存在，表明腦也是胰島素的靶器官。大腦中有大量的IRs，主要在嗅球、下丘腦、小腦、杏仁核和大腦皮層這些區域高度富集［13］，哺乳動物腦內的IR由2個α亞基和2個β亞基的四聚體構成，并且分為兩類，一種是神經元型，在神經元中含量很高，另一種為非神經元型，在神經元膠質細胞中密度較低，從而也說明腦內不同區域IRs濃度的不同使得特定腦區IR功能不同，因此說胰島素在腦內具有代謝和非代謝功能［16］。

2.1 胰島素在腦內的代謝功能大腦在維持能量平衡方面起著關鍵的作用，胰島素是大腦能量代謝狀況的線索之一。葡萄糖是神經元活動所需的主要能量來源，胰島素通過介導中樞信號通路機制調節腦內葡萄糖的代謝。隨著年齡的增長，腦儲備量減少，維持各種葡萄糖調節機制之間平衡的能力下降，導致神經元和腦組織完整性受損。即使沒有明顯的宏觀結構變化，這種大腦微結構變化也可能存在［17］，說明衰老導致外周以及腦內胰島素作用減弱與神經元和腦組織減少之間存在聯系，這與患譫妄風險增加是相關的［18］。因此，胰島素經鼻內給藥對預防老年患者譫妄的發生是可能的。

2.2 胰島素在腦內的非代謝功能

2.2.1 胰島素對腦血管的作用 腦是人體中代謝最活躍的器官，雖然其僅占身體重量的2%，但其能量需求占人體總能量的20%～25%，由于衰老導致大腦能量儲備不足，不斷向大腦提供營養對維持其健康和功能至關重要。大腦必須依靠循環來持續提供營養和氧氣，同時有效地排出代謝廢物，因此維持足夠的腦灌注，保持腦功能正常，腦微血管健康是必不可少的［19］。由于衰老，大動脈發生病理生理改變，導致動脈血流衰減［20］，腦微血管損傷增加。胰島素作為腦功能的重要調節劑，不僅可以調節神經元功能，對腦血管還具有直接活性作用［21］。 Akintola 等［4］的一項隨機試驗中，將胰島素40單位鼻內給予招募的健康年輕人和老人后，在MRI下觀察到鼻內胰島素的應用增加了老年人枕骨灰質區和丘腦的組織灌注。Schilling等［22］研究發現胰島素經鼻給予男性志愿者后，通過在連續動脈自旋標記（continuous arterial spin labeling，CASL）下觀察發現，腦局部島狀皮質和殼核的血流量增加，同時反映了該部位神經元活動的增加，相應的引起腦血流明顯增強。所以說，胰島素經鼻內給藥的應用有可能通過增加大腦區域的灌注恢復這些區域的能量需求和神經元活性［3］。然而在一項經鼻給藥胰島素和咖啡因的研究中發現，因咖啡因具有降低腦血流作用而選取其作為對照，但是在這項研究中，并未發現胰島素對腦血管有直接的舒張作用［23］。 Xu 等［24］在回顧性研究中發現，對于行冠狀動脈旁路移植術患者，術前在頭部CT掃描發現腦血流異常，使包括譫妄在內的神經系統并發癥發生率增加。所以說，可以將胰島素作為血管活性因子用于改善老年患者的腦血流，從而改善腦代謝，可能會降低老年患者POD的發生。

2.2.2 胰島素對學習記憶的影響 突觸是神經連接、神經可塑性和認知功能的結構基礎，腦內胰島素通過調節突觸可塑性、密度、神經傳遞和成人神經發生而影響學習和記憶［25-26］。腦內胰島素也調節N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），通過NMDA受體NR2A和NR2B的酪氨酸磷酸化作用于海馬神經元，并觸發了NMDA受體進入興奮性突觸。因此，胰島素依賴性增強突觸末梢NMDA受體的活性有助于長時程增強。在海馬區，這是學習和記憶的一個重要步驟。在2型糖尿病中，海馬區胰島素抵抗導致海馬區神經可塑性缺陷［27］。 在阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease， AD）中，衰老是腦內胰島素抵抗和胰島素信號減少的危險因素，大腦中胰島素抵抗通過多種途徑影響神經功能，腦內胰島素信號傳導受損導致突觸可塑性改變，線粒體功能障礙，并且AD的臨床癥狀與腦內突觸丟失密切相關［15］。 Chen等［28］的研究發現連續 3天將胰島素經鼻內給予AD小鼠模型，觀察到腦內胰島素信號恢復，突觸蛋白增加，這有益于改善認知。有多項研究［29-30］支持胰島素經鼻內給藥可以改善輕度認知功能障礙和AD患者的記憶力，并且研究結果顯示腦內胰島素介導記憶功能，使得受AD病理影響的腦區保留或體積增加，而這些變化都與改善記憶有關。

2.2.3 胰島素腦內其它作用 手術創傷會引起一系列炎癥反應，導致炎性介質如C-反應蛋白以及促炎細胞因子如白細胞介素-β（interleukin， IL-β）、腫瘤壞死因子-α、IL-6等的釋放，會破壞血腦屏障，使其易于穿過血腦屏障進入腦內，刺激星型膠質細胞及小膠質細胞使其激活，進一步釋放促炎因子，進而產生神經毒性反應，引發 POD［6］。 在動物實驗研究［31］中發現，手術所致的廣泛腦區的急性神經炎癥可能是導致大鼠POD的原因之一，炎癥會導致與年齡相關的腦內胰島素敏感性下降，將胰島素直接給予小鼠腦內，在腦內觀察到的胰島素對慢性炎癥反應有作用，并改善了小鼠的學習和記憶。Kleinridders等［15］提出提高腦內胰島素濃度可能有助于減輕腦內炎癥，從而恢復大腦區域的健康?？偠灾X內胰島素對神經炎癥所致的后果具有保護作用。

氧化應激也是老年患者POD可能的病理生理機制之一，活性氧氧化脂質、蛋白質和DNA等重要的細胞組分會引起細胞損傷和細胞死亡，大腦終生暴露于興奮性氨基酸（如谷氨酸），其代謝可產生活性氧，因此對神經細胞造成毒性，從而引發譫妄［6］。Duarte等［33］提出由于氧化應激等造成腦神經元細胞凋亡，使得腦內胰島素作用減弱。然而，通過腦胰島素受體信號介導的基因轉錄，如增加己糖激酶Ⅱ和Bcl-2，谷胱甘肽過氧化物酶和caspase-3表達降低，可以起到神經保護作用［34］。

研究［35］發現老年患者術前輕度認知功能障礙或者癡呆是POD的危險因素，但是術前認知功能正常的老年患者，發生POD后，隨之也更易發生輕度認知功能障礙或者癡呆。然而衰老和AD樣腦病理學增加了全身麻醉后認知障礙的發生風險。最近的動物研究［28，36］為麻醉對術后認知功能損害提供了一些有價值的見解。Zhang等［36］的動物實驗，在全身麻醉前，連續7天將胰島素經鼻給予小鼠AD的模型中發現，胰島素經鼻內給藥可以預防小鼠麻醉誘導時的空間記憶缺陷，增加了大腦內的突觸蛋白水平，促進了大腦內的胰島素信號轉導，預防了麻醉誘導所致的腦內生化水平的改變。緊接著，在最近的一項研究中，Chen等［28］將胰島素經鼻內連續3天（不需要7天）給予AD小鼠模型，發現胰島素經鼻內給藥可以預防AD小鼠模型由于麻醉誘導所致的短期認知功能損害和長期（約2月）神經行為改變，這也證明雖然胰島素經鼻內給藥后，在身體內幾個小時就可以被清除，但是它的神經保護作用可以長達兩個月。這又為我們預防老年患者POD的發生提供了一個新思路。

3 展望

Minnesota大學的Frey博士首次提出，將胰島素送入大腦并繞過血腦屏障的經鼻內給藥方式，現已成功地應用于動物研究和人類臨床試驗。在創傷性腦損傷所致認知缺陷的動物實驗中，胰島素經鼻內給藥可以起到治療作用［37］。 最近的臨床研究［38］已經清楚地證實了胰島素在用于治療中樞神經系統退行性疾病中的重要作用，胰島素經鼻內給藥對AD和輕度認知功能障礙患者是一種有效的治療方式。并且目前代謝障礙疾病與神經認知功能障礙建立了聯系［39］，學者們從分子、細胞、器官以及系統層面的生物學機制出發，研究全身代謝性障礙性疾病導致神經認知功能障礙的發病原因。Vera Schmid博士對已發表的關于胰島素經鼻內給藥的回顧性研究中，沒有揭示出任何安全問題，然而沒有足夠的數據來確保胰島素這種治療方法長期應用的安全性［40］。

綜上所述，通過對老年患者POD病理生理機制假說的了解以及胰島素經鼻內給藥的應用概況，隨著國內外學者對腦內胰島素及其信號轉導的深入研究，并借助于神經影像學等學科技術，胰島素經鼻內給藥對預防老年患者POD的發生是值得期待的。