PD-1/PD-L1信號通路在惡性黑色素瘤的臨床應用

江澄

（四川省德陽市人民醫院 四川 德陽 618000）

惡性黑色素瘤是臨床上常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率及死亡率：2017年美國約有8.7萬新發病例，1萬死亡病例[1]。我國的惡性黑色素瘤年增長率約為3～5%，每年約有2萬新發病例[2]。盡管惡性黑色素瘤的綜合治療方法在不斷進步，但預后仍不樂觀。晚期惡性黑色素瘤患者的平均總生存期不到1年，5年生存率不到10%[3]。因此亟須新的治療手段。PD-1/PD-L1信號通路是參與腫瘤免疫逃逸的重要途徑，針對該通路的單克隆抗體通過提高T淋巴細胞功能抗腫瘤的臨床試驗結果令人振奮[4]。

1.PD-1/PD-L1信號通路

PD-1是I型跨膜糖蛋白，主要表達于活化的免疫細胞表面；PD-L1是目前唯一已知的PD-1的配體，表達水平因腫瘤類型而不同，它參與腫瘤的發生和發展，腫瘤細胞中PD-L1的表達水平較正常組織明顯上調。PD-1/PD-L1通路介導的免疫逃逸機制是：PD-1與其配體之一相互作用而被激活，PD受體/配體復合物通過基于免疫受體酪氨酸的切換基序介導的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的聚集來抑制T細胞信號傳導，誘導下游T細胞受體效應分子磷酸化導致T細胞凋亡，同時降低IL-2、TNF等細胞因子的表達[5]。惡性黑素瘤發生時，其細胞高表達的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合后，介導負反饋調節，下調或抑制T細胞功能，從而抑制腫瘤的免疫應答，導致腫瘤細胞發生免疫逃逸[6]。通過PD-1單抗阻斷PD-1受體，使T細胞不受腫瘤細胞表面表達的PD-L1影響，讓T細胞與腫瘤細胞上的受體結合，從而攻擊腫瘤細胞[7]，最終到達治療惡性黑色素瘤的作用。

2.PD-1/PD-L1抑制劑的應用

相較于其他腫瘤而言，黑色素瘤的惡性程度較高，治療手段相對缺乏：細胞毒性藥物、生物化學制劑以及高劑量的白介素-2是治療方案選擇的基礎，遺憾的是沒有任何一種治療方法在臨床試驗中顯示出生存獲益[8]。而免疫治療卻在黑色素瘤治療領域表現出令人振奮的作用。

Nivolumab是抗PD-1抗體，用于治療不可切除的、Ipilimumab治療進展的或用BRAF抑制劑治療后進展的惡性黑色瘤患者的免疫治療藥物。一項III期臨床研究CheckMate 066[9]招募418名未經治療的BRAF野生型不可切除的III或IV期黑素瘤患者，調查Nivolumab單藥療法用于一線治療的療效和安全性，與傳統化療藥物Dacarbazine對比顯示：其總生存數據、1年及2年的總存活率均顯著優于對照組；客觀緩解率、完全緩解率和無進展生存期較對照組持續顯著改善。該研究結果表明Nivolumab較好獲益性。

Ipilimumab耐藥的晚期惡性黑色素瘤，CheckMate 037[10]的III期臨床試驗招募272例患者，按照2:1隨機分配接受Nivoluma或ICC治療直至患者疾病進展或出現不可耐受的不良反應，隨訪2年左右。最終Nivolumab組和ICC組的中位總生存期及中位無進展生存期相比較均有顯著差異。Nivolumab組的總緩解率和中位緩解持續時間顯著優于ICC組。該結果表明在使用Ipilimumab治療后未見明顯受益后，可考慮Nivolumab作為首選治療。

Georgina V等[11]近日對CheckMate 066和CheckMate 067的試驗數據做回顧性分析，主要終點為腫瘤應答以及安全性。該項研究直至研究結果分析時65名TBP組以及21名TBP＞30%組患者仍存活，其疾病進展至最后一次藥物治療的平均時間為4.7和7.6個月，出現進展到靶病變減少超過30%平均時間為1.4個月。該研究表明在接受Nivolumab治療出現進展后，有相當比例的患者可從持續治中獲益。

Pembrolizumab是一種PD-1高親和力的單克隆抗體，KEYNOTE-001試驗[12]對655例接受治療的晚期黑色素瘤患者長期隨訪結果顯示：其總體有效率可達33%，CR達6%，12個月的PFS率為35%，中位OS為23個月，1年和2年生存率分別為66%、49%。該試驗確立了Pembrolizumab在一線治療中的地位。與Nivolumab 相似，Pembrolizumab的療效也與腫瘤組織PD-L1表達密切相關，陽性表達是良好的療效預測指標，但與BRAF突變狀況無明顯相關性。因此對于BRAF突變狀況不明PD-L1陽性的晚期惡性黑色素瘤患者Pembrolizumab可作為首選藥物。

除了靶向于PD-1受體的單抗外，研究者正研發靶向于PD-L1的單抗。如抗PD-L1的新藥BMS-936559的臨床試驗，報道了對17%的惡性黑色素瘤患者起到了有效的治療效果[13]。MPDL3280A試驗在2013年ASCO上被報道：接受PD-L1抗體治療的晚期轉移性惡性黑色素瘤患者中其有效治療率為29%[14]。

此外，多種免疫檢查點阻斷劑聯合治療在晚期惡性黑色素瘤的治療中也取得了較好的治療效果。一項臨床試驗中[15]：將Nivolumab用于92例Ipilimumab耐藥III期或者IV期不可手術切除的惡性黑色素瘤患者，包括了對Ipilimumab治療產生了3～4級毒副作用的患者，結果示中位持續治療反應時間為14.6個月，中位PFS為5.3個月，中位OS為20.6個月。1到2年的生存率為68.4%和31.2%，但Iipilimumab表達陰性和耐藥的患者在生存期方面無明顯差異。該試驗結果對進展期惡性黑色瘤患者接受免疫治療提供了十分重要指導作用。

3.抗PD-1/PD-L1的不良反應

目前抗PD-1/PD-L1治療主要給藥途徑是靜脈給藥。常見的不良反應[15]如下：皮膚表現為瘙癢、紅斑、斑疹、色素異常，3～4級皮膚不良反應罕見；胃腸道反應通常見于用藥后的6周，發生率約10～20%，主要表現為腹瀉、結腸炎、腹痛；肝臟可有轉氨酶升高和肝炎，多見于治療后的8～12周；呼吸系統表現為咳嗽、氣短等非特異性癥狀，有時為肺炎，其發生率小于10%，有時為肺水腫；內分泌表現為甲狀腺、垂體及腎上腺功能的異常。

4.展望

惡性黑色素瘤是一種惡性程度極高的實體腫瘤，使用靶向于PD-1/PD-L1通路的抗體，并結合現有的治療，將具有改變當前惡性黑色素瘤治療規范的能力，并將進入能顯著改善患者生存時間的晚期惡性黑色素瘤治療的新時代。但現階段PD-1/PD-L1抑制劑多具有局限性：一因缺乏可靠的生物學標志；二因該信號通路是一個復雜的過程，對其認知的不足可能制約著臨床應用的發展；加之由于免疫治療的成本、不良反應及個體腫瘤的異質性，臨床醫生和相關研究人員如何能夠準確的預測患者免疫治療的有效治療率和不良反應發生率顯得非常關鍵；最后，對于免疫抑制劑的評價標準是否還是仍采用實體瘤療效的評價標準還有待商榷。我們需要加強對PD-1/PD-L1通路機制的研究，為腫瘤的診治開拓更廣闊的前景。

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