多囊卵巢綜合征與卵泡刺激素受體多態性的研究進展

黃守芯 施曉鋆(通訊作者)

（貴州醫科大學臨床醫學院 貴州 貴陽 550004）

前言

近年來，多數研究認為PCOS發病和臨床表現與FSHR基因多態性有密切關系，但也有學者認為兩者之間無關，目前尚無定論。有研究發現FSHR基因多態性可能引起卵巢功能差異，并與輔助生殖技術（ART）中的卵巢反應有關[1]。雖然已經有許多文獻報道FSHR上某些多態性位點與卵巢功能有關，基于基因檢測預測卵巢反應的個體化卵巢刺激的治療還處于研究階段，因此，本文對FSHR基因多態性近年的研究進展進行綜述，為PCOS發病機制及臨床個體化用藥提供一定的理論依據。

1.多囊卵巢綜合征（PCOS）

1.1 PCOS診斷標準

1990年由美國國立衛生院提出NIH標準：指出PCOS診斷需滿足兩個條件：稀發(無)排卵和高雄激素的臨床和(或)生化表現。2003年，歐洲生殖和胚胎醫學會與美國生殖醫學會在鹿特丹會議中對PCOS的診斷標準重新進行了定義，將卵巢的形態學改變納入到標準之中，符合以下兩點即可診斷：（1）稀發排卵或無排卵；（2）高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥；（3）超聲表現為多囊卵巢（一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9mm的卵泡和(或)卵巢體積＞10mL）。2006年，美國雄激素協會認為高雄激素是診斷的必要條件，稀發排卵或無排卵和多囊卵巢之間有一即可。三種標準的共同點是PCOS的診斷要排除其他疾病，如高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、遲發的先天性腎上腺增生以及庫欣綜合征等有類似癥狀的疾病。2011年，中國衛生部正式發布了中國PCOS診斷標準，提出月經稀發為PCOS診斷的必要條件，同時高雄激素和卵巢多囊樣改變滿足其一即可，并排除其他引起排卵功能障礙和雄激素升高的疾病。同時該標準還對分型診斷進行了詳述，按有無肥胖或中心性肥胖、有無代謝并發癥、以及經典型和雄激素正常型進行分別定義[2]。

1.2 PCOS的臨床表現

PCOS是婦科臨床常見的內分泌疾病。其主要內分泌特征為高雄激素血癥、高胰島素血癥、LH水平升高、LH與FSH比值升高。患者常表現為閉經或月經稀發,無排卵和不孕，雙側卵巢呈多囊樣改變。

1.3 PCOS促排卵治療

誘導排卵是PCOS性不孕癥患者的主要治療方式[3]，促排卵的理想目的是盡可能的達到符合生理的排卵，獲得單卵泡發育和排卵,避免卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimu-lation syndrome,OHSS)、多胎妊娠的發生。常用的誘導排卵藥物主要是克羅米芬、來曲唑以及尿促性素等[4]。克羅米芬有弱的雌激素和抗雌激素作用，能夠競爭性結合下丘腦E2受體，抑制內源性雌激素對下丘腦的負反饋作用，促進垂體對FSH和LH的分泌，刺激卵泡的生長和成熟[5，6]。來曲唑主要作用機制是通過與血紅蛋白中的鐵絡合，競爭性結合芳香化酶的活性位點，使芳香化酶對雄激素向雌激素的轉化作用被阻礙，降低機體雌激素水平，減弱丘腦和垂體的負反饋作用，促進FSH和LH水平的增加[7]。尿促性素包含FSH和LH兩種激素，主要通過補充患者促性腺激素不足以促進卵泡成熟，刺激排卵以及加快黃體發育。但尿促性素可導致多卵泡發育或引起多胎妊娠和OHSS，臨床常在克羅米芬或來曲唑促排卵效果不佳時配合使用[8-9]。

2.FSHR

2.1 FSHR基因

人FSHR基因位于2號染色體短臂2區1帶（2p21），包括10個外顯子和9個內含子以及啟動子區域[10]。FSHR的表達非種屬特異性，被認為是性腺特異性表達，如睪丸支持細胞和卵巢顆粒細胞，然而也有一些研究認為在其他部位如子宮、前列腺癌、骨骼和卵巢上皮細胞也有FSHR的表達出現[11]。并且其mRNA表達水平在女性卵泡發育的不同階段也是不同的，始基卵泡不表達FSHR,從初級卵泡開始表達，表達量逐步增加，直到排卵前卵泡[12]。

2.2 FSHR功能

FSH與顆粒細胞上FSHR特異性結合，激活cAMP-PKA（腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷）通路，通過促進PKA下游區信號級聯放大，激活細胞外調節蛋白激酶（ERK）促進細胞周期蛋白cycliinD2表達，促進分化相關基因的表達，誘導甾類激素生成相關分子的表達，進而推動顆粒細胞增殖分化[13]。

2.3 FSHR與PCOS關系

近年來對于FSHR基因多態性與PCOS 之間聯系的研究正在積極展開。在中國上海漢族人群的研究中指出單一Asn 680 Ser和Thr 307 Ala多態性與PCOS發病無關，有趣的是研究發現FSHR基因Ala307Asn680單體型與PCOS的發病顯著相關，且對于多個研究的Meta分析指出680位點基因型與PCOS發病相關[14]。卵巢反應與PCOS的嚴重程度可能受到FSHR基因外顯子10上多態性位點的影響，但是綜合來看，FSHR基因該位點的多態性并不能作為PCOS是否會發生的單獨預測指標。

2.4 FSHR與促排卵

隨著輔助生殖技術的不斷發展，藥物超促排卵用于不孕癥患者的治療越來越普遍。FSH作為卵巢刺激過程中常見的藥物被廣泛應用于不孕癥的治療。然而，在臨床上觀察發現，超促排卵過程中的不孕癥患者卵巢反應不一。2000年Perez等首次研究了不同FSHR基因型患者在進行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)促排卵中對外源性FSH的反應性，研究發現血清基礎FSH水平和使用外源性FSH的劑量有顯著性差異[15],Jong等的研究也發現了FSHR基因SNPs與IVF-ET患者卵巢反應性之間的關系，促排卵時使用更多的外源性FSH、hCG日血清雌激素水平更低,獲卵數更少,提示了卵巢反應性的低下[16]。許多研究顯示,在IVF中FSHR基因多態性,特別是Asn680Ser與卵巢反應性有一定聯系,影響正在接受IVF治療患者的卵巢應答情況及妊娠結局。多項研究結果表明,在IVF促排卵過程中具有Asn680Ser基因型的受體易產生卵巢低反應,對FSH的作用可能存在一定程度的“抵抗”或敏感度下降,導致FSH與靶細胞作用的閾值升高,需要更多的促性腺激素才能達到同樣的效果。多項研究結果顯示FSHR基因的多態性影響卵巢對外源激素的反應，所以在控制性超排卵過程中，外源激素的量要結合FSHR的多態性來添加[15]。這與國內大多數研究結果相同。韋霽蕓等學者認為不同促排卵藥物對PCOS促排卵后，子宮內膜發育程度、優勢卵泡發生率、卵巢過度刺激綜合征發生率、妊娠率明顯不同[17]。

3.小結與展望

FSHR基因多態性與卵巢功能的相關性的研究還處在基礎階段。綜上所述，FSHR基因多態性的研究還存在著爭議。基因多態性本身就存在著環境、種族和地理因素的差異，疾病本身的復雜性等多種原因，造成了研究結論的不一致。另外，基因的遺傳變異頻率大多存在種族差異，以上多態性位點在中國人群中分布的研究尚未能明確，故在國內開展相關臨床研究是十分必要的。通過預測PCOS的遺傳因素，為即將進行卵巢刺激的PCOS患者測定其基因的多態性，以制定個體化的卵巢刺激方案，選擇合適的促排卵方案、獲得高質量的卵子、提高妊娠率、降低并發癥、減輕患者的醫療費用，達到優化不孕癥治療的臨床目的。

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