乳酸/GPR81與肥胖癥的關系探討

馬婷婷 劉保林 劉康（通訊作者）

（中國藥科大學中藥藥理教研室 江蘇 南京 211198）

隨著經濟發展和生活方式的變化，全球肥胖率持續上升，而肥胖是糖尿病、心血管疾病等代謝性疾病發生的重要因素，預防肥胖的流行已成為21世紀上半葉全球面臨的最大公共衛生挑戰。而乳酸作為一個重要的代謝中間體，在慢性代謝性疾病的發生發展過程中發揮重要作用。

1.乳酸的生成與消除

生物體內，糖酵解是乳酸生成的唯一途徑。大部分乳酸產生于骨胳肌、脂肪中,并以乳酸鈉的形式存在于體內[1]。當機體缺氧或運動強度增加的時候,主要為機體供能的葡萄糖有氧代謝不能正常進行,糖酵解代謝加強,丙酮酸轉化為乳酸。組織中乳酸的產生和攝取平衡反應于血液中的乳酸水平。乳酸的清除主要發生在肝臟、腎臟，并以下面三種方式進行：一是通過血液循環進入肝臟異生為葡萄糖，參與細胞和生物體的各項生命活動；二是在乳酸脫氫酶的作用下轉化為丙酮酸，后者再進入三羧酸循環氧化供能；三是由腎臟分泌隨尿液排出[2]。細胞間相互作用和代謝的復雜性，意味著乳酸對一些細胞為有利底物，而相對于別的細胞則可能為代謝廢物。有研究表明，乳酸不僅是一個重要的代謝底物，也是能量代謝過程中的一個重要信號分子[3]。

2.乳酸受體GPR81的研究

G蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptors,GPCRs）存在于細胞膜上，這些受體中包括G蛋白偶聯受體亞類的羥基酸受體。GPR81是這一家族中的特殊成員，主要表達在內臟、附睪和皮下等白色脂肪組織中，腎臟、骨骼肌、腦等組織中也有少量表達[4，5]。

2.1 乳酸/GPR81的抗脂解作用

乳酸作為GPR81的天然配基[6]，當其濃度在1～20mM生理濃度范圍時，即可激活GPR81，使GPR81內化[7]，并使Gi信號通路激活，抑制腺苷酸環化酶的表達，發揮抗脂解作用。也有研究表明，乳酸以自分泌或旁分泌的方式激活GPR81介導胰島素誘導的抗脂解作用。GPR81作為一個代謝感受器，可以感受局部或者系統的主要代謝物濃度，調節代謝通量以適應變化的代謝狀態。在脂肪細胞中，GPR81可以間接檢測葡萄糖的可用度，高濃度的葡萄糖導致胰島素介導的葡萄糖攝取增加，乳酸生成增加，進而激活GPR81，降低脂解速率，在脂肪中儲存能量[1]。而在GPR81基因缺陷的小鼠脂肪組織中，乳酸抑制脂解的能力相對于正常小鼠降低[8]。因此，GPR81的表達或者作用的改變可能會導致代謝系統的功能紊亂。

2.2 乳酸/GPR81的抗炎作用

當機體器官組織發生急性損傷時，促炎信號通路被激活，并伴隨著代謝通路的改變[9]。在巨噬細胞中，當Toll樣受體（TLRs）被激活時，NLRP3刺激炎癥反應發生，糖酵解代謝速率進一步加快，乳酸釋放增多[10]，而釋放的乳酸則對炎癥反應產生負反饋調節作用。實驗表明，乳酸能夠減少TLR4對IL-1β，NLRP3，Casp1的誘導，抑制NF-ΚB的活性，并且當選擇性基因沉默GPR81時，乳酸的這一抑制作用有所降低；另一方面在小鼠巨噬細胞中，GPR81的選擇性激動劑3,5-二羥基苯甲酸也表現出對LPS誘導的NF-κB p65位磷酸化抑制作用[11]。因此，乳酸依賴于GPR81能夠表現出對炎癥反應的抑制作用。

3.乳酸/GPR81信號通路與肥胖的相關性

長期高脂飲食可引起肥胖，而肥胖被認為是一種低度慢性炎癥狀態，長期低度的炎性反應可以導致外周的胰島素抵抗，引起糖脂代謝紊亂。所以，肥胖不僅僅是脂肪組織的過度聚集，同時與2型糖尿病、動脈粥樣硬化、脂肪肝等密切相關。正常炎癥反應可以幫助機體維持機體代謝平衡，但炎癥反應過多則可能引起機體代謝障礙，同樣肥胖和代謝性疾病可以引起脂肪組織的炎癥相關基因表達大量增加[12]。

肥胖導致脂肪細胞增大，脂肪組織局部缺氧，繼而使脂肪細胞受損死亡[13]。受損或死亡的脂肪細胞可引起大量的炎性細胞（主要是巨噬細胞）在脂肪組織募集，并以特有的冠狀結構聚集在其周圍并吞噬死亡脂肪細胞。浸潤的炎性細胞及脂肪組織本身構成細胞可通過分泌炎性細胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6、MCP-1等）引起脂肪組織炎性反應,同時脂肪細胞也因缺氧使糖酵解過程增多，糖脂代謝發生紊亂[13]。而研究表明，LPS、zymosan及turpentine三種刺激劑能夠通過激活TLRs，引發炎癥反應，并降低乳酸受體GPR81的基因表達[14]；高脂飲食誘導肥胖也會顯著抑制附睪脂肪中GPR81的基因表達[15]。但當用炎性細胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6等）對C57BL/6小鼠和分化成熟的3T3-L1細胞進行炎性刺激時，GPR81的表達并沒有發生改變。值得一提的是，TNF-a可以使過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的活性受到抑制[16]，而PPARγ的激活可以使GPR81的表達增加[17]，這也間接證明了PPARγ活性的抑制不是GPR81表達降低的直接原因。所以，可能是脂肪細胞炎癥反應過程中產生的其他細胞因子或者活性化合物對脂肪組織中的GPR81表達產生抑制作用，具體原因還有待進一步的研究。

長期炎癥反應和脂質代謝異常并不是兩個完全獨立的過程，兩個反應有非常緊密的聯系并互相影響著各自的進程[18]。乳酸作為一個重要的代謝中間體，調節糖脂代謝的動態平衡，同時乳酸/GPR81信號通路抗炎抗脂解的雙重作用，可以為糖尿病、動脈粥樣硬化、腫瘤等代謝性疾病提供一個新的治療靶點。

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