孤獨癥的神經電生理技術診治進展

何凱莉 陶明

精神障礙診斷與統計手冊（第5版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）已將孤獨癥、兒童瓦解障礙、Asperger障礙、Rett障礙及未分類廣泛性發育障礙刪除，歸為單一分類，稱為“孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）”，其核心癥狀為發育早期即出現的社會交往障礙、語言障礙及重復、刻板行為和狹隘的興趣。2011年韓國的流行病學報道顯示7~12歲學生的ASD患病率為2.64%[1]；2013年美國6~17歲人群ASD患病率為2%，其中男性患病率是女性的4~5倍[2]。神經電生理技術已被廣泛應用于臨床，在ASD的診治方面也發揮巨大作用。神經電生理技術如腦電圖（electroencephalogram，EEG）、誘發電位，已被廣泛應用于臨床，本文對當前臨床研究較成熟的電磁診療技術在ASD診斷和治療中的應用進行回顧，以促進這些診療新技術能夠在ASD患者中得到廣泛的臨床應用，提高對ASD的臨床診療水平。

1 神經電生理技術在孤獨癥診斷過程中的運用

1.1 EEG、腦電地形圖（brain electrical activity mapping,BEAM） EEG是指將大腦皮層神經元持續性、節律性、自發性的電位變化放大后記錄下來，生成的一種生物電曲線圖。BEAM是將腦電波幅隨時間的變化轉化為腦電波功率隨時間的變化，從而可直接觀察δ、α、β、θ頻段腦電波的分布與變化情況，以地形圖形式顯示腦損害的部位、范圍和程度。

ASD患兒的自發腦電圖異常率為10%～83%，明顯高于同期正常兒童，大多為廣泛性異常，表現為與年齡不相符的基本波率變慢及背景節律失調或癇樣放電，但無特異性，在通宵睡眠中，能記錄到更多異常EEG[3]。Hughes[4]報道顯示有13%的患兒 EEG顯示癲癇樣異常波，結合臨床發現，其中10%的ASD患兒伴有臨床發作。ASD患兒有22%～30%合并癲癇發作[5]，有癲癇的患兒在智力、適應能力、行為表現和社會化等方面表現更差[6]。EEG在ASD共病癲癇的早診斷方面有一定價值。Jordanova等[7]對異常腦電圖進行BEAM檢測發現 ASD患兒右前顳區δ頻段絕對功率值增高，感知覺障礙越嚴重。周研等[8]有類似發現，ASD患兒右前顳區的δ頻段絕對功率值與ATEC感覺/知覺評分呈正相關；ASD患兒左右側額部的δ頻、θ頻段絕對功率值在36個月后隨月齡增長呈逐漸上升趨勢，36月齡可能是ASD患兒額部腦電波功率值變化的分水嶺。

1.2 誘發電位（evoked potential，EP） 當感覺系統受到一次刺激時，在皮層的相應感覺區域的自發腦電波背景上出現一個潛伏期恒定的電位變化，稱為EP。臨床上可分成兩大類，即外源性的與感覺或運動功能有關的刺激相關電位（SRP）和內源性的與認知功能有關的事件相關電位（ERP）。

1.2.1 腦干聽覺誘發電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP） 聽覺刺激時在頭皮上記錄的誘發電位的腦干成分稱為BAEP。BAEP由5個波組成，依潛伏期長短命名，各波起源為：Ⅰ波——耳蝸神經，Ⅱ波——耳蝸核，Ⅲ波——上橄欖核，Ⅳ波Ⅴ波——中腦下丘核。

ASD患兒的BAEP異常主要以Ⅲ波潛伏期延長和Ⅰ~Ⅲ、Ⅲ~Ⅴ波間期延長為主，嚴重者甚至出現波形缺失，提示聽神經顱內段或腦干病變；另外還存在Ⅰ波潛伏期延長或波形分化不良，可能有外周聽神經損害[9]。起源于腦干的上行纖維可能存在功能障礙，使得與這些纖維相連接的神經細胞出現繼發性功能障礙，導致患兒的感覺輸入出現異常從而出現孤獨癥樣癥狀。ASD患兒可有感知覺障礙，聽覺異常可使患兒對聲音刺激的反應減弱，阻礙患兒與外周環境的交流，導致社交和語言障礙。BAEP可以幫助檢測ASD患兒的外周聽神經和腦干的功能，為孤獨癥的診斷與治療提供客觀依據。

1.2.2 視覺誘發電位（visual evoked potential，VEP） 給予視覺刺激，由相應記錄儀在大腦枕部所記錄到的電信號，在枕部顱表視皮質投影區所記錄到的一組稱為N1-P1-N2波形。

Kovarski[10]發現P100波幅比正常同齡患者小，N75和P100波幅隨年齡增加而減小，N75的潛伏期隨年齡增加而減少，提示ASD患兒在處理簡單或復雜的視覺信息時，神經纖維傳導速度均減慢；P100波幅降低，表明ASD患兒進行視覺信息處理時，視網膜神經節細胞參與視覺信息加工的細胞數量少，細胞動員少，視覺注意的減弱；ASD患兒的小細胞圖形通路可能存在異常[11]，與異常空間頻率的加工、注意力或社交注意、社會認知技能有關。ASD個體存在視覺-空間工作記憶加工缺陷，負責高級認知加工的額-頂工作記憶網絡功能失調，而負責低級視覺信息處理的枕-顳葉區域代償激活[12]。

1.2.3 事件相關電位（event-related potential，ERP） ERP是一種特殊的誘發電位。通過平均疊加技術從頭顱表面記錄大腦誘發電位來反映認知過程中大腦的神經電生理改變，故也稱為“認知電位”。

1.2.3.1 N170 N170是枕顳部的一個潛伏期約為170ms的負波，是面孔識別的腦加工成分。ASD患兒存在情緒面孔識別障礙，例如辨認面孔時更多關注嘴巴、對倒置面孔辨認較好、眼神接觸少等。ASD患兒觀察倒置或正立的面孔時，N170潛伏期延長程度相同，而正常兒童觀察倒置面孔時的N170潛伏期延長[13]。正常兒童識別憤怒、恐懼等負面表情時的N170波幅比觀察中性表情時的波幅大，而ASD患兒并無此類差別。N170是早期成分反映了對面孔及情緒的注意資源分配和初級加工評估，ASD患兒的情緒面孔識別障礙很有可能是異常的感知覺處理導致。ASD患兒對信息加工速度明顯落后，從而影響其對感知信息的暫時性存儲和加工過程，并導致對情緒面孔識別困難。

1.2.3.2 P300 P300是研究最多、臨床應用最廣泛的認知電位，反映了皮層對刺激的高級認知加工過程。P3a是P300的早期亞成分，與新奇刺激的自動察覺有關；P3b是晚期成分，與靶刺激的主動察覺有關。

ASD患兒識別熟悉面孔及陌生面孔時，相應面孔刺激所誘發的P3b潛伏期與正常對照組無統計學差異，但波幅明顯降低；隨后的另一個研究卻顯示兩組的P3b潛伏期及波幅均無組間差異，但ASD患兒的P3b波幅值仍有低于正常兒童的趨勢[14]。ASD患兒識別害怕、高興、中性表情所誘發的各個P3b較正常兒童潛伏期延長、波幅減小，但各表情之間的P3b無明顯差異[15]。Rozhkov等[16]采用聽覺Oddball范式刺激不同IQ分組的ASD患兒，發現低IQ組患兒相對高IQ組患兒P3a潛伏期更長，P3b波幅更小，提示認知能力的缺損可能與注意前察覺、注意相關的差異刺激加工有關聯。ASD患兒對差異性刺激的識別異常可能導致兒童的學習能力、對新鮮事物的接受能力及對環境的適應能力異常。

1.2.3.3 失匹配負波（mismatch negativity，MMN） MMN誘發不需要患者的主動注意，代表大腦對聽覺刺激變化時，前意識的內源性神經元加工的某種形式，這種前注意無意識的反應可作為評價中樞聽覺加工的工具。

Kujala等[17]對Asperger綜合征成人患者和與之IQ匹配的對照組進行研究，發現ASD對頻率變異的皮層加工能力快于對照組，且其處理持續時間變異和間隔變異的能力要強，對聲音的低水平特征的加工處理增強。Gomot等[18]通過oddball范式引出MMN，同時使用聽力事件相關fMRI監測大腦活動，結果發現ASD患兒的聽覺MMN潛伏期延長，振幅較低；fMRI提示：異常刺激或新奇刺激出現時左前扣帶回皮質活動較弱，新奇刺激出現時兩側額顳部、前右額葉活動較弱。ASD患兒對聲音的前注意加工異常，而且聽覺記憶速度和穩定性低于正常人。正常兒童聽覺MMN振幅隨年齡增長而增加，而ASD患兒沒有該趨勢；但是ASD患兒對某些聲音特征的加工能力可能隨著發育而變化，說明動態縱向研究可反映其聽覺皮層發育狀況[19]。

2 神經電生理技術在孤獨癥治療過程中的運用

2.1 經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）TMS是根據電磁感應原理，通過磁場在大腦皮層產生感應電場，繼而對大腦的生物電活動產生干擾或調諧。

Enticott等[20]采用高頻rTMS刺激ASD患兒兩側的內側前額葉皮質區，患兒的人際交往能力和語言理解能力有了明顯改善，額葉的局部腦灌注增加、局部腦組織興奮，改善腦皮質功能不全，結束后仍能持續一段時間；刺激ASD患兒的Broca區，促進了言語的康復；刺激背外側前額葉，能改善軀體運動方面的癥狀。用低頻（1Hz）rTMS刺激ASD患兒的前額葉背外側（DLPFC），發現患者錯誤相關負波振幅增加，疏忽所致錯誤數目減少，錯誤后反應時間延長[21]。治療后患兒P300、N400潛伏期縮短、波幅增高，提示大腦對感覺信息和語言信息的處理速度、加工能力有所提高，臨床行為測驗顯示刻板重復及易激惹行為減少[22]。rTMS還可改善患兒的睡眠質量，根據每例患兒的腦功能情況，因人而異，更精確地改善臨床癥狀。

2.2 經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS） tDCS是通過置于顱骨的電極產生微弱直流電（1~2mA）的一種非侵入性腦刺激方法。Anuwat等[23]設計隨機雙盲交叉實驗，實驗組采用陽極tDCS治療，對照組tDCS程序設置為假性刺激，分別刺激左背外側前額皮質，7d后實驗組的兒童孤獨癥評定量表分數從34.95降為32.2，孤獨癥治療評估表中的行為、社交、感知覺方面的分數較治療前減少，語言方面無差異，對于改善患兒的言語流利度、減少刻板動作、藥物難治性緊張癥有一定效果。tDCS作用于大腦皮質的運動區和非運動區，無論對于健康人還是精神疾病患者，其不良反應都非常小。最常見的不良反應是電極板下輕微的針刺感和癢感，頭痛、惡心、失眠的發生率很低。

2.3 腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS） DBS，植入大腦中的電極發放高頻電刺激到控制運動的相關神經核團，電刺激信號會干擾異常神經電活動，將運動控制環路或紊亂的神經遞質恢復到相對正常的功能狀態。

DBS在治療癲癇、運動障礙方面的療效已得到認可，而ASD患者的運動障礙表現為刻板重復，伴發癲癇的風險也比普通人高10多倍，一些學者考慮把DBS用于治療ASD。Stocco等[24]對3例重度ASD患者進行DBS治療，第1例患兒DBS植入杏仁基底外側核，6個月的治療后自傷行為、刻板動作較之前有所增加，但之后恢復回開始水平；第2例患者DBS植入雙刺蒼白球內側部，追蹤13個月和24個月的治療情況，自傷行為增加但未威及到生命，刻板動作增多，肌張力減輕；第3例患兒DBS植入雙側蒼白球內側部和內囊前肢，自傷行為減輕，且社會認知有所提高。3例患者在語言情景下表達能力、睡眠質量、音樂興趣等方面均較治療前提高，并減少社交焦慮。John[25]、Sinha等[26]也有個案報道，目前尚無較大樣本的報道，無法肯定治療效果。

2.4 迷走神經刺激術（vagusnervestimulation，VNS） VNS即將迷走神經刺激器植入左側鎖骨下，不斷發射電流，通過迷走神經傳導到大腦，引起腦電活動及神經遞質變化。從很多ASD患者上可發現副迷走神經異常調節、迷走神經緊張[27]，迷走神經活動減弱與異常行為、言語損害有關[28]。Levy等[29]的研究顯示治療12個月后，62%ASD患者的癲癇發病率減少50%以上，在口語交流、記憶、學習能力等方面有大幅度提高；尤其在情緒方面的提高，比非ASD患者更明顯。也有個別案例報道[30]，1例Asperger綜合征的患者在VNS治療的6個月期間，癲癇發生次數減少69%，癲癇持續時長較少83%。VNS可減少癲癇的發生頻率，同時提高生活質量。但在我國尚無此項技術用于治療ASD的相關報道，療效有待證實。

3 結論

現代電子技術、計算機科學和生物醫學工程等學科的飛速發展，對神經生理學研究起了較大的推動作用。而精神疾病有其特殊性，大多至今病因未明，缺乏特異的客觀診斷依據，神經電生理可提供即時、客觀而有價值的診斷檢測技術。腦電圖、誘發電位、rTMS等已經廣泛運用到診斷和治療中，對于明確病因、疾病的診斷與鑒別、治療及預后有著重大意義，為孤獨癥的診治和預后評估提供了新思路和新方向。