碘營養失衡與甲狀腺癌的關系

朱林波 李鵬飛 張鵬斌

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，過去幾十年內其發生率不斷攀升，繼續當前勢頭，其將在2030年前成為美國第4大惡性腫瘤[1]。歷經數十年的研究和爭論，碘營養在甲狀腺癌發生、發展中所扮演的角色仍不明確。20世紀20年代部分國家開始施行普遍食鹽碘化政策，至2015年約有100個國家施行了這項政策[2]。在許多國家甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）發病率下降的同時，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）發病率卻在上升，故有學者認為碘攝入過多導致了甲狀腺癌的發生，但也有學者持不同的意見。顯然碘攝入量和甲狀腺癌的關系是錯綜復雜的，本文就碘營養失衡與甲狀腺癌的關系綜述如下。

1 動物研究中碘營養與甲狀腺癌的關系研究

1.1 碘缺乏、碘過量飲食動物的甲狀腺癌發病情況低碘飲食的雌性大鼠促甲狀腺激素（TSH）水平升高，54%～100%大鼠發生甲狀腺腫瘤，主要是濾泡狀腺瘤和濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，FTC）[3]。而實驗倉鼠低碘飲食后繼發的腫瘤是FTC和PTC[4]。用高碘飲食（約120mg I/d）喂養大鼠9個月，發現40%實驗鼠甲狀腺重量增加，且發生濾泡細胞擴大、膠質增多等組織學改變，但沒有腫瘤發生[5]。

1.2 致癌物對碘缺乏、碘過量飲食動物甲狀腺癌發病影響 研究者將致癌物[如亞硝胺（DHPN）、亞硝基脲（NMU）]用于實驗鼠模型，來探討碘缺乏、碘過量對甲狀腺癌的促進作用。與單純碘缺乏飲食或給予NMU的碘足量大鼠相比，給予NMU的碘缺乏大鼠發生甲狀腺癌所需時間更短，發生率更高且具有多樣性[6]。有學者研究了DHPN對碘缺乏、碘過量繼發甲狀腺癌的影響；0.9%氯化鈉溶液對照組碘缺乏或碘過量均無甲狀腺癌發生，但DHPN實驗組，碘缺乏、碘過量均增加甲狀腺濾泡狀腫瘤發生，且碘缺乏效應更顯著[7]。另有研究者分別予高碘飲食（大于正常10倍）、碘正常水平飲食、低碘飲食（正常水平1/10）喂養大鼠110周，然后予4 Gy放射線輻射實驗鼠；碘缺乏、碘過量均增加甲狀腺細胞增殖率，并繼發甲狀腺腺瘤，但均無甲狀腺癌發生。聯合輻射，碘缺乏、碘過量均使50%～80%的實驗鼠發生甲狀腺癌（PTC和FTC），但碘足量組沒有發生甲狀腺癌[8]。這些數據提示長期的碘缺乏、碘過量不足以誘導甲狀腺惡變，但在放射線刺激下均能繼發甲狀腺惡變。

然而，大多數動物實驗中的碘缺乏和碘過量水平與人類飲食中的碘水平差異甚大，而且其濾泡狀腫瘤的形態和生物學行為和人類甲狀腺癌均存在差異，故動物實驗中的甲狀腺癌和人體甲狀腺病變的相關性不確切。

2 人群碘營養和甲狀腺癌的關系研究

2.1 碘營養與分化型甲狀腺癌 分化型甲狀腺癌包括PTC、FTC和罕見的嗜酸性細胞甲狀腺癌，占所有甲狀腺癌的95%[9]。下面就部分國家碘攝入量的改變與分化型甲狀腺癌的發生率改變之間的可能關系作一綜述。

2.1.1 中國 國內一些研究認為1996年的國家碘鹽政策與隨后的PTC發病率上升有關[10-11]。1997—2002年，國家尿碘濃度（urinary iodine concentration，UIC）較前下降然后趨于穩定，而國家甲狀腺癌發病率卻穩步上升。上海女性甲狀腺癌發病增長率由1983年的4.9%上升至2003年的19.9%[10]。國內學者分別在高度碘過量地區（UIC 635μg/L）、輕度碘過量地區（UIC 350μg/L）和碘缺乏臨界地區（UIC 97μg/L）開展的5年隨訪研究沒有發現單個或多個甲狀腺結節的累計發生率存在顯著差異，但在高度碘過量地區發現13例新增甲狀腺癌病例[12]。而我國沿海地區的一項研究表明碘營養狀態和甲狀腺癌并無關聯[13]。過去的幾十年里，甲狀腺癌的一些其他危險因素也在發生改變，包括日益加重的環境污染、日益肥胖等。而且，同時期迅猛增加的健康體檢也導致甲狀腺癌的診斷強度增加，這種變化可以解釋大部分中國地區日益增長的甲狀腺癌發病情況。

2.1.2 美國 根據國家健康和營養檢查調查提供的數據[14-15]，20世紀70年代早期美國存在碘過量攝入（UIC中位數 320μg/L），1988—1994年 UIC 約 145μg/L，2000—2010年女性 UIC約 142μg/L，男性 UIC約176μg/L，屬足量穩定的碘水平。與此同期，甲狀腺癌發病率以每年6.6%的比例增長，1972—2013年，年發病率增長超過500%[16]。隨著國家碘營養從碘過量水平過渡至碘足量穩定水平，美國分化型甲狀腺癌的發病率卻呈穩定增長態勢。

2.1.3 北歐 在碘鹽政策實施前丹麥東部處于輕度缺碘狀態（UIC 61μg/L），西部處于中度缺碘狀態（UIC 45μg/L），甲狀腺癌發病率并不存在地區差異。碘鹽政策的實施并沒有使西部地區PTC發病率比東部地區明顯增加，這意味著碘營養狀態的改變并不是甲狀腺癌的一個主要危險因素[17]。一項關于1944—1964年冰島和蘇格蘭北部（碘足量地區）手術標本比較研究表明[18]，冰島 PTC：FTC的比率是 6.5，而蘇格蘭是 3.6，冰島35歲以上成人PTC發病率是蘇格蘭的5倍。有學者認為高碘攝入導致了冰島的高甲狀腺癌發病率，但也有學者認為高發病率是由于島國的火山自然條件引起的。火山地區自然輻射水平高，而輻射被認為是甲狀腺癌的危險因素，尤其是輻射發生在幼年時期。

2.1.4 中歐 瑞士自1923年開始施行碘鹽政策，一項研究通過比較1925—1941年、1962—1973年間超過9萬例手術標本后發現甲狀腺癌亞型發生巨大轉變[19]。在前者，FTC占40%，ATC占38%，PTC僅占8%；而后者，PTC占33%，FTC占30%，ATC占24%。瑞士1994—2007年處于穩定足量碘營養狀態，但甲狀腺癌發病率仍呈穩定上升趨勢[20]，學者認為這一現象主要與掃描和診斷活動的增加相關。德國2003—2008年處于碘足量水平，而男性甲狀腺癌發病率由2.7/10萬上升至3.4/10萬，女性由6.5/10萬上升至8.9/10萬，且主要是PTC，德國南部發病率更高，學者認為這與德國南部歷史上是缺碘和地方性甲狀腺腫好發區域有關[21]。

2.1.5 南歐 碘鹽政策自1985年引入西班牙西北部，Rego-Iraeta等[22]研究1978—2001年間甲狀腺癌發病情況。碘鹽政策前后PTC：FTC由2.3上升至11.5，而且女性甲狀腺癌發病率由1978—1985年的1.56/10萬上升至1994—2001年的8.23/10萬，且大多數新增病例是微小PTC。

2.1.6 澳大利亞 澳大利亞經歷過施行和廢除補碘政策，導致碘缺乏反彈，2004年澳洲東部UIC為74～89μg/L，屬輕度碘缺乏。在此期間甲狀腺癌發病率卻在穩步上升，女性每年上升率為6.7%，男性是4.4%，以PTC發病率上升為主[23]。

2.1.7 阿根廷 碘鹽政策1963年引入阿根廷，阿根廷北部一項研究表明[19]，甲狀腺癌發病率由1960年的1.6/10萬驟升至2001年的3.6/10萬，PTC：FTC由1.7上升至3.9。

2.2 碘營養與ATC 有文獻報道奧地利提洛爾地區ATC的變化[24]。施行碘鹽政策后，該地區由20世紀60年代的中度碘缺乏水平過渡至90年代的碘足量水平，1952—1995年總甲狀腺癌發病率并無變化，但ATC百分比由1952—1976年的28.6%降至1986—1995年的4.9%[24]。斯洛文尼亞1998年施行碘鹽政策后人群碘營養狀態由輕度碘缺乏過渡至碘足量水平，而1998年前后ATC年發病率分別是3.25/100萬和1.9/100萬[25]。德國南部碘營養狀態由1986年的中度碘缺乏變化到1997年的輕度碘缺乏，而ATC比例由11.3%下降到7.3%[26]。阿根廷北部由嚴重碘缺乏轉變到碘足量水平期間，ATC比例由碘鹽政策前的15.2%下降至碘鹽政策后的2.6%，年發病率由1.4/10萬降至0.1/10萬[27]。隨著碘缺乏糾正后ATC發病率下降，甲狀腺癌病死率亦顯著下降。

然而其他一些歐洲國家在ATC發病率下降的同時，碘攝入量并無改變。蘇格蘭碘鹽政策沒有變，但ATC發病率也在下降[28]。荷蘭在過去的幾十年內，碘營養處于穩定足量水平，但1989～2003年ATC的發病率以每年7.1%的水平下降[29]。有學者認為重度碘缺乏地區ATC所占比例偏高是因為結節性甲狀腺腫流行地區個體甲狀腺結節或腫大不被重視，以致在此期間一開始分化良好的甲狀腺癌向未分化癌轉變[30]。

2.3 碘營養與甲狀腺癌病死率 大多數國家在過去的幾十年里甲狀腺癌發病率不斷上升，但其病死率卻在穩步下降[31]，其主要原因包括甲狀腺癌的早期診斷、早期手術和131I在早期腫瘤中的運用等。甲狀腺腫或甲狀腺結節是甲狀腺癌的高危因素，許多國家的碘缺乏的顯著改善，也可能是甲狀腺癌病死率下降的原因之一[32]。如果碘營養失衡是甲狀腺癌的發病機制之一，那么碘營養也可能與甲狀腺癌病死率相關。La Vecchia等[31]研究發現，女性隨著碘攝入量的增加，甲狀腺癌病死率反而下降，認為碘營養和甲狀腺癌病死率存在間接關聯。

3 小結

甲狀腺癌發病率逐步上升，當前世界范圍的PTC發病率增加的更合理解釋是改進的甲狀腺癌診斷方法更廣范圍的運用，但也可能存在真正的增長。很多國家碘攝入量也存在變遷。而碘營養失衡在甲狀腺癌發生、發展中的所扮演角色仍不明確。甲狀腺癌發生、發展受多因素、多階段、多步驟、多基因的影響，單一評價高碘對甲狀腺癌發生、發展的影響略顯牽強，普遍食鹽碘化政策后甲狀腺癌發病率的增加和組織類型的改變引起學界廣泛關注。兩者關系仍需充分的基礎研究和大樣本的流行病學調查進一步證實。