Pyk2在腫瘤及細胞信號通路中的研究進展

（1昆明理工大學醫學院 云南 昆明 650500）（2云南省第一人民醫院消化內科 云南 昆明 650032）

1.前言

Pyk2是黏著斑激酶家族（FAK Focal adhesion kinases）的成員之一（另一個成員是FAK激酶），屬于非受體類的酪氨酸蛋白激酶，又名細胞黏附激酶β，相關粘附焦點酪氨酸激酶、鈣依賴性酪氨酸激酶。酪氨酸蛋白激酶與腫瘤發生、發展關系的研究是腫瘤研究領域中的一個熱點，近年來Pyk2在腫瘤中的作用也逐漸被探究，由于Pyk2的多種調控作用，不同的惡性腫瘤中，PYK2的表達處于一種動態的變化中。因此本文對Pyk2的結構，在不同惡性腫瘤中Pyk2表達的情況以及Pyk2參與調控的細胞通路進行綜述。

2.PYK2的結構

Pyk2是分子量為116kD且富含脯氨酸的非受體型酪氨酸蛋白激酶。它和FAK2，它在多種器官和組織中表達，受一系列因子激活，參與多條信號通路的信息傳遞，能夠調節細胞的遷移、增殖、分化、凋亡等。Pyk2與FAK在結構上有著高度的一致性（在氨基酸序列上與FAK有45%的同源性，催化功能域的同源性為61%），但兩者的功能有所差異它。Pyk2主要由三部分構成，分別為中心激酶域，C-末端結構域以及N-末端結構域(如圖一所示)。N-末端包含4.1膜細胞骨架連接蛋白（FERM），整合素、酪氨酸激酶受體以及細胞骨架蛋白可與FERM結構域結合。C末端具有三大部分：黏著斑靶向序列(Focal Adhesion Targeting，FAT)，兩個脯氨酸富集區（PROII，PROⅢ），和磷酸化位點（Tyr881）。中心激酶域含有三個磷酸化位點Tyr402、Tyr578和Tyr580，其中402位為酪氨酸自磷酸化位點（Tyr402）是Pyk2蛋白活化的標志。Pyk2有兩種異構體Pyk2s和PRNK，Pyk2s是一種缺乏C末端42個氨基酸的拼接形式，PRNK是一種只編碼Pyk2的C末端相關非激酶Pyk2，定位于黏著斑。

Pyk2在多種組織器官中表達，其表達水平可呈高表達也可呈低表達。Pyk2受多種信號分子激活，被激活的Pyk2催化含有SH2同源域的下游底物蛋白，進而參與多條信號通路。雖然Pyk2不包含許多特異性的互相作用的結構域，但是它包含許多SH2和SH3結構域的潛在靶點[1]。

3.Pyk2與惡性腫瘤（肝癌、肺癌、乳腺癌等）

近年來研究結果顯示Pyk2與腫瘤發生、發展、轉移有著密切的關系，在神經組織以及小腸、腎、脾、肺以及肝等多處組織中均有表達，參與細胞多條信號轉導通路，從而調節細胞的增殖與分化、黏附和遷移等生理活動，而Pyk2在不同癌組織中呈現出不同程度的異常表達[2]。

在結腸癌中，Cui等[3]的研究顯示，Pyk2的下游基因Hic-55/ARA55能減少結直腸癌細胞的生長以及促進癌細胞凋亡，在結腸癌中作為潛在的抑癌基因而存在。Zheng等人[4]通過脾臟注射保留脾臟法向裸鼠體內接種人結腸癌細胞，模擬結腸癌肝轉移的體內過程，發現上調Pyk2蛋白的表達可以減少肝轉移的數量，而下調Pyk2蛋白表達則使肝轉移灶增多。

在胃癌中，Pyk2在正常胃組織中均有表達，在胃癌組織中低表達或幾乎無表達，并且隨著惡性程度和TNM分期（T∶腫瘤大小和局部浸潤范圍；N∶淋巴結受累情況；M：遠處轉移）增加而逐漸減低，這表明Pyk2胃癌中的發生、發展過程中起重要作用[5]。

在乳腺癌中，Pyk2蛋白磷酸化尤其是Tyr402位點的磷酸化與乳腺癌細胞的增值和侵襲能力有關。研究表明，Tyr402位點可與Src激酶的SH2曲結合進而活化Src或與CHK的SH2區結合，進而抑制乳腺癌細胞的遷移。

在肺癌中。Pyk2蛋白具有促進肺血管內皮細胞伸展以及遷移的作用，Zhang等人[6]發現Pyk2的表達和磷酸化伴隨著NSCLC細胞系（非小細胞肺癌細胞）轉移潛能的增強而增加，因此Pyk2過表達可能促進非小細胞肺癌淋巴結轉移。

在肝癌中，Sun等人研究表明，PYK2廣泛表達于肝細胞癌組織中，而且肝癌體積越大，Edmonson分級越高（對肝細胞癌的分級，分級越高分化越差），Pyk2表達水平越高。Zuo[7]等人的進一步研究表明，Pyk2蛋白過表達可能與NSCLC的發生和發展有關，并且Pyk2對肝癌具有一定的促進作用，有可能成為肝癌分子診斷的標志物和終了的新靶標。

4.Pyk2介導的信號通路

雖然Pyk2只表達于有限的組織和細胞，但卻呈現出多樣的細胞功能，在細胞信號轉導，細胞增殖，凋亡，黏附，遷移等多種細胞事件中發揮重要作用。腫瘤是全球范圍內嚴重危害人類生命和健康的疾病，一旦癌細胞發生轉移或者擴散，患者的生命年限將受到極大的限制。Pky2介導的細胞通路主要包括：磷脂酰肌醇信號通路；MAPK信號通路；JAK-STAT信號通路；PI3K-Akt信號通路。

在磷脂酰肌醇信號通路中，細胞內Ca2+濃度的升高可以激活Pyk2。而且PKC的抑制劑或激活劑可以抑制或激活Ca2+誘導的Pyk2的活化。Pyk2的活化可以對MAPK進行激活。在MAPK信號通路中，Pyk2與Src共同起作用，將G蛋白偶聯受體與Grb2和Sos連接以激活MAP激酶信號通路。在JAK-STAT信號通路中，Pyk2是IL-2受體偶聯Jak信號通路的下游介質。Pyk2經IL-2刺激后以JAK依賴的形式被激活，繼而參與接下來的JAK-STAT信號通路。在PI3K-Akt信號通路中，Pyk2在內皮細胞中啟動信號素4D-plexin-B1信號通路，隨后激活Src，PI3K和Akt，最終使內皮細胞發生遷移。

5.展望

Pyk2在腫瘤發生發展侵襲轉移過程中起著重要的作用，其異常表達導致疾病進一步惡化，找出Pyk2與腫瘤的相關性一直是醫學研究的熱點。雖然在腫瘤發生發展過程中與Pyk2相互作用的分子及其信號通路還不清楚。但本文對Pyk2在不同腫瘤組織中的動態變化和所調控的細胞信號通路進行總結和挖掘，為Pky2與腫瘤之間的關系提供了一定理論基礎。

[1]梅梅，張疆弢，易杰.Pyk2在細胞功能活性調控中的作用[J].遵義醫學院學報，2013，36(4):393-396.

[2]張宗耐，汪欣，李挺，等.富含脯氨酸的酪氨酸蛋白激酶2在原發性大腸癌中的表達及其對預后的意義[J].中華外科雜志，2008，46(6):440-442.

[3]崔巍，汪欣，劉玉村，等.HIC-5/ARA55在人大腸癌中的表達及其作用機制[J].北京大學學報(醫學版)醫學版，2006，38(3):280-283.

[4]鄭啟軍，汪欣，胡剛，等.Pyk2對人類結腸癌細胞肝轉移能力及超微結構的影響[J].北京大學學報(醫學版)醫學版，2011，43(2):204-208.

[5]武穎超，郭宏杰，汪欣，等.蛋白酪氨酸激酶Pyk2在胃癌中的表達及作用機制的初步探討[C]//2007中國外科周暨亞洲外科年會.2007.

[6]張四洋，邱雪杉.SOCS3和Pyk2在非小細胞肺癌中的表達及相關性研究[J].中華病理學雜志，2012，41(10):657-661.

[7]左凱，薛棟，孔麗，等.Pyk2基因對肝癌He p3 B細胞增殖、侵襲和遷移的影響[J].國際腫瘤學雜志，2017，44(1):1-5.