托西酸舒他西林明膠微球制備工藝研究

邱禮臻 陳淑云 吳立蓉 朱岳鑫 饒麗明

（1廣東省中醫院廣州中醫藥大學第二附屬醫院大學城藥劑科 廣東 廣州 510006）（2廣東藥科大學基礎學院 廣東 廣州 510006）

托西酸舒他西林[1-2](sultamicillin tosilate)是由等摩爾的氨芐西林與舒巴坦成雙酯，其中氨芐西林為青霉素類抗生素，主要起到殺菌的作用，舒巴坦為半合成藥物，為β-內酰胺酶抑制劑，可不可逆性的競爭性抑制金黃色葡萄球菌和多數革蘭氏陰性桿菌所產生的β-內酰胺酶。托西酸舒他西林經口服后在腸壁被腸內酯酶水解成托西酸和舒他西林，進而發揮藥物療效。目前臨床上托西酸舒他西林主要用來治療呼吸道感染，在兒科領域可用于治療化膿性耳炎、膿包瘡、咽喉炎、猩紅熱及支氣管炎等[3-4]。托西酸舒他西林制劑劑型在市場上有片劑、顆粒劑、膠囊、分散片、為開發托西酸舒他西林的新劑型、去除苦味、搶占市場先機將托西酸舒他西林制成明膠微球，本文旨在用正交試驗優化托西酸舒他西林明膠微球的制備工藝，并用高效液相方法計算含量，計算微球載藥量。

1.實驗材料

藥用明膠（淄博歐昌明膠銷售有限公司）；磁力攪拌器（常州恒隆儀器有限公司）；司盤-80（上海凱比特化工有限公司）；液體石蠟（德州潤晰實驗儀器有限公司）；甲醛（湖北新銀河醫藥化工）；異丙醇（山東省濟南世紀通達化工有限公司）；托西酸舒他西林原料藥（武漢同興生物科技有限公司）；LC-20A高效液相色譜儀（日本島津）；SB-5200DTDN超聲清洗儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）；CP225D十萬分之一電子天平（德國賽多利斯）；舒他西林對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：170909，含量90%）；托西酸舒他西林明膠微球（自制）；磷酸二氫鈉（分析純，福晨）；乙腈（色譜純，OMNI）；鹽酸（分析純，北化）。

2.明膠微球制備方法

將托西酸舒他西林按一定比例分散在含有明膠的水溶液中；將分散相緩慢滴加至含有司盤-80液體石蠟中，邊滴加邊用磁力攪拌器攪拌，攪拌器溫度控制在50～60℃之間；乳化30min后，轉移至冰水浴冷卻，并用甲醛固化10～15min，然后加入異丙醇攪拌，待一定時間后抽濾、洗滌、干燥、過篩（100目），制成托西酸舒他西林明膠微球，樣品呈現粉末狀。

3.含量測定

3.1 色譜條件

以Kromasil C18（4.6*250mm，5um）為色譜柱，以0.01mol/L的磷酸二氫鈉溶液為流動相A相，乙腈為流動相B相，A相與B相比例為90∶10，流速為1.0mL/min，檢測波長220nm，柱溫為30℃，進樣體積為20ul，溶劑為0.1mol/L的鹽酸溶劑。

3.2 含量測定

稱定10.0mg托西酸舒他西林微球，研磨，用HCl（0.1mol/L）溶液提取，濾過后定容于100mL，按照色譜條件中對照品的回歸曲線，求得微球中托西酸舒他西林含量。

4.正交試驗

4.1 單因素考察

影響托西酸舒他西林明膠微球的制備工藝的因素有多種[5-6]有溫度、攪拌速度、乳化時間、藥物與明膠比例、明膠濃度、油水相比例、乳化劑用量等，對制備工藝影響小且易確定的實驗條件用單因素考察，對制備工藝影響較大且不易確定的因素用正交試驗方法確定。溫度、攪拌速度、乳化時間對制備工藝影響小且易確定采用單因素確定，主藥投藥量、明膠濃度、油水相比例、乳化劑用量用正交試驗方法確定。經過預實驗發現，攪拌器溫度控制在50～60℃之間較好，乳化時間為30min較好，攪拌速度為100轉/min。

4.2 正交試驗

主藥投藥量、明膠濃度、油水相比例、乳化劑用量為考察因素，每個因素選取3水平(L934)，按如下表1進行篩選。按表2進行正交試驗，按項下測定含量，計算微球載藥量。表3為方差分析。托西酸舒他西林微球載藥量（%）=微囊中托西酸舒他西林含量/（托西酸舒他西林+輔料）×100%。

表1 因素水平表

表2 正交試驗表

表3 托西酸舒他西林明膠微球微球載藥量方差分析表

由表2結果直觀分析可得，以托西酸舒他西林明膠微球微球載藥量為考察指標，三個因素影響程度依次為B＞A＞C＞D，且A1＞A2＞A3，B3＞B2＞B1，C3＞C1＞ C2，D1＞D2＞D3可得出最佳工藝條件為A1B3C3D1。

由表3方差分析可得：以托西酸舒他西林明膠微球微球載藥量為考察指標時，因素B對試驗結果有顯著性影響，因素A、C和D對實驗結果均無顯著性影響,因此最佳制備工藝為A1B3C3D1，即油水相比例為20∶80，藥物與明膠比例為40∶60，乳化劑用量為3.0%，明膠濃度為10g/mL。

4.3 驗證性試驗

通過正交試驗確定最佳制備工藝條件，并進行驗證實驗。按照計算出的托西酸舒他西林微球載藥量的相對標準偏差來分析最佳公工藝條件是否穩定。平行制備6份，結果見表4。

表4 正交驗證試驗結果

結果其相對標準偏差（RSD）為0.12%，顯示托西酸舒他西林微球的制備方案的重現性較好，說明最佳制備工藝條件穩定可行。

5.結果與討論

本文采用正交試驗方法優化制備工藝，采用4因素3水平，以托西酸舒他西林的微球載藥量為考察指標，得出最佳制備工藝為A1 B3C3D1，即油水相比例為20∶80，藥物與明膠比例為40∶60，乳化劑用量為3.0%，明膠濃度為10g/mL。用高效液相色譜法[7-8]測定托西酸舒他西林明膠微球中的托西酸舒他西林含量，進而計算明膠微球的載藥量，其方法簡便，準確，可操作性強。將托西酸舒他西林[9-10]制備成明膠微球，去除托西酸舒他西林的苦味，開發新劑型，搶占市場先機。

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