鼻咽癌放射治療后放射性腦病診療進展

陸琴 張映輝 王仙鳳

（四川省科學城醫院腫瘤科 四川 綿陽 621000）

鼻咽癌（NPC）是耳鼻喉科高發的惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中居于首位，在我國多發于廣東、廣西等地，且發病率呈現出由南到北遞減的趨勢[1]。人類鼻咽部解剖結構較為復雜，與腦組織、海綿竇等重要結構相鄰，開展手術治療難度較大，鑒于NPC組織對于放射線敏感性較高，故目前放射性治療是NPC無遠處轉移患者的首選[2]。根治性放射治療中多采用較高照射劑量，易對周圍腦干、顳葉等重要組織造成急、慢性損傷，其中放射性腦病（REP）為較為嚴重的并發癥之一。REP為不可逆性疾病，若發展至晚期，將嚴重威脅患者的身心健康，降低生活質量。本文對NPC放射治療后REP的診斷進展、治療進行探討，并簡述其臨床特點，影像表現，發病機制及影響因素，旨在為更全面的認識REP作為參考。現綜述如下。

1.臨床特點及診斷

REP的臨床診斷通常根據患者的病史、臨床表現結合影像學檢查結果進行。目前，臨床上REP影像學檢查以CT、MRI為主。

1.1 臨床特點

根據REP臨床癥狀出現的時間可分急性損傷和遲發損傷。且REP的發生具有一定潛伏期，多為放射治療后2～3年，但潛伏期長短不一，少則數月，多則數十年。韓冰[3]等人研究顯示，所納入40患者中首程放療結束后發生REP潛伏期多為10個月。

1.1.1 急性損傷 發生于NPC放射治療期間或者放療結束后1周到1月，臨床癥狀多數較輕，可表現為頭痛、惡心、嘔吐等輕度顱內高壓癥狀，體溫升高，嚴重者可出現意識模糊、癲癇等。多數患者通過及時、積極的治療后可逐漸恢復正常。

1.1.2 遲發損傷

早期遲發損傷：發生于NPC放射治療結束后6個月內，表現為意識、視覺障礙等局部神經學癥狀加重，部分患者因喉部發生病變出現聲音嘶啞、吞咽困難，以及顱內高壓等癥狀。多數患者通過及時、積極的治療后可逐漸恢復正常。

晚期遲發損傷：發生于NPC放射治療結束后6個月后和（或）數年后，可根據患者損傷的部位分為大腦半球型、腦干及顱神經型、小腦型、混合型。大腦半球型臨床上較為常見，患者主要表現為認知功能障礙，語言、記憶等功能受損，頭痛、惡心等顱內高壓反應，甚至昏迷。腦干及路神經型患者以顱后組神經損傷為主，主要臨床表現為吞咽困難、飲水嗆咳，患者最終可因營養不良或吸入性肺炎引發死亡。小腦型在臨床上較為少見，此類患者表現出走路不穩、頭暈等臨床癥狀。

1.2 影像學表現

1.2.1 急性及早期遲發型損傷 REP急性及早期遲發損傷因缺乏特異性臨床體征，故多數需參考影像學檢查結果進行診斷。急性及早期損傷患者經血管造影顯示無明顯異常；CT平掃表現出腦內存在非特異性水腫；MRI平掃顯示T1WI呈等低信號，病灶范圍廣泛，T2WI呈高信號；CT和MRI均顯示病灶累及深部腦白質，經增強掃描不存在強化[4]。

1.2.2 晚期遲發損傷 晚期遲發損傷早期階段，經常規MRI平掃，患者表現出以顳葉白質區為主的腦水腫，T1WI多數呈低/等信號，T2WI呈高信號；經增強掃描顯示病灶邊緣呈現結節狀或不規則狀強化，腦組織可出現囊變或壞死，且隨NPC病情的嚴重程度表現出不同MRI征象，部分患者甚至出現額顳葉萎縮征象[5]。經CT平掃可見腦室周圍存在白質，鈣化性微血管并甚至腦萎縮。王秀麗等人對53例經病理證實的鼻咽癌患者的PET/CT表現及臨床資料了進行回顧性分析，結論顯示延遲性REP患者表現出明顯的低代謝改變,并指出PET/CT對診斷早期遲發損傷有一定價值[6]。部分REP患者伴有腦電現象異常，可通過腦電圖（EEG）來反應，葉劍虹等人對186例REP患者進行分析，發現EEG異常者占50.5%（94例），其中最常見的EEG異常類型是背景活動異常，有部分患者EEG表現為單側或雙側額、顳區出現局限性的慢波增多，其中伴有癲癇發作的患者EEG可記錄到癇樣放電[7]。

2.發病機制與影響因素

2.1 發病機制

目前REP的發病機制尚未明確，多數學者認為與NPC放射性治療過程中造成的直接損傷關系密切[8]。放射性治療中造成的損傷導致患者腦部白質脫髓鞘及發生軟化、萎縮，繼而導致REP的發生；同時放射線照射能夠加速腦內炎癥反應的發生和發展，導致以微血管及中、小動脈為主的血管損傷；且因放射線照射引起大量腦內生物大分子發生電離，所產生的氧自由基造成細胞損傷，多種機制綜合作用從而導致發生REP。

2.2 影響因素

NPC放療后REP的發生受多種因素影響，包括患者年齡、基礎疾病、放射線種類、NPC個體敏感性、療程長短、臨床分期等[9]。有研究顯示，REP的發生率與NPC的T分期呈正比例關系，即分期越高，REP越易發生，但與N分期無明顯關系[10]。高齡、糖尿病、高血壓等基礎疾病會影響患者腦組織的耐受能力，從而增加REP發生的風險。NPC放療同期進行化學治療，也造成不同程度的腦損傷，與NPC的發生存在一定關系。

3.治療方法

REP治療的目的主要包括阻斷疾病發展、幫助患者重塑神經功能以及改善患者生活質量三方面，治療方法包括藥物治療、高壓氧治療及手術治療。

3.1 藥物治療

3.1.1 糖皮質激素 應用糖皮質激素可抑制患者腦內炎性反應的發生和發展，可改善神經功能缺損程度，縮小病灶體積，有助于改善患者遠期預后。賀龍雙[11]等人采用高壓氧聯合糖皮質激素的治療方法，對37例REP患者進行治療，結果顯示，患者相應臨床癥狀明顯減輕，經CT、MRI檢查顯示病灶明顯好轉，患者生活質量得到改善。常用于REP治療的糖皮質激素包括：地塞米松、甲基強的松龍、強的松等，且有研究顯示甲基強的松龍的治療效果更優[12]。

3.1.2 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗屬于單克隆抗體中的一種，具有選擇性抑制患者VEGF活性，從而減少血管內皮細胞增殖與新生血管形成，降低血管的通透性。李子晨[13]等人采用靜脈滴注貝伐珠單抗（每次5mg/kg，2周1次，共4次）治療REP，治療2個月后，經核磁共振成像（MRI）檢查顯示水腫與病灶基線水平相比體積顯著縮小，LENT-SOMA及MoCA量表均指示患者神經認知功能明顯改善，且安全性高，不良事件較輕，主要為皮疹及高血壓，多為1～2級。

3.1.3 其他 用于治療REP藥物還包括環氧化酶抑制劑等抗血小板凝集藥物、丁苯酞等重構微循環藥物、神經營養因子及清除自由基類藥物等。多奈哌齊對REP患者認知功能障礙、記憶、執行功能改善一定療有效。

3.2 高壓氧治療

高壓氧治療是通過高壓呼吸純氧或高濃度氧的方式提高患者腦組織氧分壓，從而加快細胞及血管的修復。一般治療方案為：患者發病1周內，于空氣加壓艙（0.25MPa）下，采用面罩吸純氧1.3h，間歇10min吸入空氣，減壓時間為15～20min，q.d，5次/周，療程為2周，共需治療1.7至6個療程（每個療程間隔7～10d）[14]。

3.3 手術治療

對于保守治療無效（神經功能障礙呈現進行性發展，顱內壓增高），經CT、MRI等影像學顯示腦內水腫面積大的患者可以采取外科手術的治療方法，以切除腦內壞死的組織，術后多數患者可減少甚至停止服用固醇類藥物。

4.小結

目前，對于REP發病機制尚未形成統一的定論，由于早期缺乏典型特征，診斷存在困難，且缺少特異性的治療方法，NPC放射治療患者一旦發生REP便不可逆轉。因此不斷研究、發展放療及診斷技術對于預防REP的發生和發展具有積極的意義，是日后醫學工作的研究重點。