巨噬細胞表型對腎動脈粥樣硬化斑塊及腎臟的影響

劉萍 黃朝暉（通訊作者） 吳秋嬋 楊小燕 劉方

（1貴州醫科大學 貴州 貴陽 550003）（2清鎮市第一人民醫院 貴州 清鎮 551400）

1.巨噬細胞的功能和作用

巨噬細胞是分布于人類組織中常見的免疫吞噬細胞，參與機體的抗原提呈、炎癥反應、免疫吞噬、信息傳遞功效。巨噬細胞根據其極化表型的不同，其功能和作用也不同。

2.巨噬細胞的極化

巨噬細胞具有高度異質性和可塑性，他們能夠對局部微環境作出反應，并極化成不同表型[1]。巨噬細胞主要極化為經典活化巨噬細胞（Classically activated macrophages，CAMs即M1型）和替代活化的巨噬細胞（Alternative activated macrophages，AAMs即M2型[2]）。M1型巨噬細胞在促進炎癥反應、宿主防御細菌和病毒感染中發揮至關重要的功能和作用。

3.誘導巨噬細胞極化的因素及巨噬細胞表型特征

巨噬細胞在活化信號及組織器官病理過程的影響下極化成不同的功能表型。

脂多糖（LPS）和一些細胞因子（主要是IFN-γ）刺激極化成M1型巨噬細胞[4,5]，分泌釋放促炎性細胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6、IL-12、IL-23，CD86，趨化因子如 CCL5，CCL8，CXCL2，CXCL4和通過誘導合成誘導性一氧化氮合酶（iNOS）表達而產生NO。發揮宿主防御及促炎癥、抗原提呈等作用。

M2型巨噬細胞極化過程涉及的細胞因子有IL-4、IL-10和IL-13，以及新的和IL-25，IL-17家族成員等。M2型巨噬細胞產生IL-10、TGF-β、和IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）和阻斷iNOS等抗炎癥細胞因子[6]。在抗炎、寄生蟲感染、纖維化、組織重構、腫瘤疾病等發揮核心的功能和作用[2]。

4.M1、M2巨噬細胞對腎動脈粥樣硬化斑塊及腎臟影響

動脈粥樣硬化（AS）是由脂質沉積與氧化應激導致內皮損傷引起的慢性炎癥性疾病，這種疾病可通過斑塊破裂和血栓形成轉化為急性臨床事件。典型病變經過4個階段：脂紋-纖維斑塊-粥樣斑塊-繼發病變（斑塊內出血、破裂、血栓、鈣化）。高脂血癥是動脈粥樣硬化的主要危險因素。含高膽固醇的低密度脂蛋白在血管壁蓄積，巨噬細胞清除吞噬這些氧化修飾自化合物在動脈壁積累和轉化為泡沫細胞，形成動脈粥樣硬化病變的第一個細胞。

目前載脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠已是成熟的廣泛用于研究動脈粥樣硬化模型[9]。同樣也是研究動脈粥樣硬化合并腎損傷的實驗模型[10]。在ApoE基因敲除小鼠主動脈根部冰凍切片20周齡（脂紋）和55周齡（進展斑塊），在AS形成的20周齡時只存在M1表達陽性，在55周齡時出現了相當數量的M1和M2表達雙陽性結果。最新研究[3]在人類無癥狀動脈粥樣硬化斑塊比有癥狀動脈粥樣硬化斑塊中，M2型數量相對豐富，隨著疾病的進展這一群數量顯著減少；此外，M1型相對比例在有癥狀的斑塊明顯高于無癥狀斑塊。說明了不同表型巨噬細胞并非順序招募，巨噬細胞表型的轉換可能與病變的進展有關。隨著疾病的進展，斑塊細胞因子環境改變有利于M1型巨噬細胞產生時，斑塊浸潤的M2/M1比值與病灶成反比，表明斑塊生長與促炎性M1的富集有關。因此我們認為當動脈粥樣硬化未得到控制或持續加重時，周圍微環境改變有利于促炎癥M1巨噬細胞產生時，從而加重損傷。外科血管重建術是目前治療晚期動脈粥樣硬化的重要手段，但它是有創性操作，給患者帶來傷痛；盡管臨床動脈內膜剝脫術有效，但它沒有完全解決疾病的長期管理。因此盡早干預斑塊生長是動脈粥樣硬化的最佳治療目標，減少斑塊面積緩解血管狹窄預防發生急性不良臨床事件，故可以利用這種不同巨噬細胞表型對動脈粥樣硬化的不同影響從而對疾病進行有效防治，為我們提供了治療動脈粥樣硬化病變潛在的一些可能。

腎動脈粥樣硬化斑塊破裂和形成血栓可以導致其腎臟組織發生缺血、壞死、纖維化[11]。當腎發生損傷時，巨噬細胞發生活化并向腎臟組織遷移浸潤。不同活化表型的巨噬細胞對腎臟損傷和修復產生不同影響。在腎損傷階段，我們可以發現M1占主導地位，M1通過過度表達炎癥因子等導致嚴重的腎損傷，且M1浸潤的程度與腎損害的嚴重程度密切相關。在腎損傷的修復階段，卻可以發現巨噬細胞極化傾向于M2型[7]。M2主要通過其胞吞能力和產生抗炎因子發揮抗炎和修復作用[10]，且M2型細胞能夠誘導血管生成和促進內皮損傷修復[8]。不同活化狀態的巨噬細胞在腎臟疾病發展的不同階段產生不同甚至相反的作用[10]。M1在腎損傷早期階段促進腎臟炎癥[7]。M2在腎損傷后期促進腎臟炎癥解決和腎臟修復。由于持續的損傷和未解決的腎臟炎癥，巨噬細胞由M1型向M2型轉換失敗，可能導致進行性腎臟炎癥和纖維化。當修復的腎小管上皮愈合不充分和不完整，腎小管再生的效率與腎小管損傷的嚴重程度和持續性之間失去平衡也可能導致腎纖維化。

因此我們認為是否可以通過調節不同巨噬細胞之間的聚集、活化、分化和表型轉換來治療腎臟疾病。這還有待于我們進一步去研究和探討。