妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜的診治進展

林月保 黃東健

（廣州醫科大學附屬第三醫院 廣東 廣州 510150）

血栓性血小板減少性紫癜（TTP），是一種急性且可能危及生命的血栓性微血管病（TMA），在妊娠期相對罕見，具有起病急、病情重、進展快、漏診率高等特點，可導致母嬰不良結局。研究顯示國外的發病率約1/100萬，而我國的發病率約2～6/100萬[1]，且有上升的趨勢。其中繼發性TTP病人約占95%，約45%是育齡婦女。其病因及發病機制尚不明確，目前認為與血管性血友病因子（vWF）、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）、ADAMTS13抗體、妊娠、組織纖溶酶原激活物或藥物等有關。大約5%～10%的TTP病例發生在妊娠期，主要為孕晚期或產后早期，可能與妊娠期凝血因子的增加、生理性的ADAMTS 13水平下降及產后血液高凝狀態有關。本文主要對妊娠合并TTP的診治進行綜述。

1.診斷要點

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）一種嚴重的彌散性血栓性微血管病，臨床表現可為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、中樞神經系統癥狀、腎臟損害、發熱五聯癥，當患者出現五聯征表現時即可臨床確診，但有研究者認為50%～75%的患者發病僅表現為三聯征（前三項）或二聯征，而且腎臟損害及神經系統癥狀在早期較少出現。目前發現血漿中ADAMTS 13活性降低、外周血涂片破碎紅細胞數＞2%、血小板減少、網織紅細胞的增高超過5%、LDH及間接膽紅素的升高等指標異常有助于TTP的診斷，但仍缺乏特異性實驗室檢查指標。目前認為原發性TTP患者ADAMTS 13活性缺乏（＜5%），特發性TTP患者ADAMTS 13活性多缺乏且抑制物陽性，繼發性TTP患者ADAMTS 13活性多無明顯變化[2]。對于ADAMTS 13活性及抑制物的檢測主要采用殘余膠原結合試驗或FRET-VWF熒光底物試驗方法檢測，但該檢測方法未在醫院完全推廣。因而當患者具備三聯癥時為臨床高度懷疑，應進一步與HELLP綜合征、非典型溶血性尿毒癥綜合征、特發性血小板減少性紫癜等微血管性疾病鑒別。另外日本診斷標準指出當患者出現血小板計數減少和不明原因的溶血性貧血，若檢測ADAMTS 13的活性水平低于10%，則診斷為TTP。如果患者抗ADAMTS 13自身抗體呈陽性，則診斷為獲得性TTP[3]。

2.治療

妊娠合并TTP的治療方案尚無統一標準，主要包括血漿置換、血漿輸注、免疫抑制劑、預防血栓形成、營養支持、利妥昔單抗及脾切除術等方法。

2.1 血漿置換

多項研究顯示血漿置換是治療妊娠合并TTP治療的首選方式，血漿置換可有效清除抗ADAMTS 13自身抗體，補充ADAMTS 13免疫復合物及高分子量vWF多聚體，使神經、精神癥狀明顯減輕，顯著降低死亡率。因而國外有學者提出當病人懷疑TTP診斷時，建議盡快開始血漿置換治療，延遲進行血漿置換可能會導致不良后果,而且患者出現臨床癥狀到開始血漿治療的時間與TTP患者預后相關，及時的血漿療可能會取得更好的療效[4,5]。目前已知導致TTP病人死亡的危險因素包括年齡（＞60歲）、出現嚴重的神經癥狀及在兩次血漿置換后乳酸脫氫酶（LDH）的水平。王天紅[6]等研究顯示使用血漿置換和血漿輸注治療，TTP生存率可從不足10%提升到接近80%。目前置換的液體尚未有統一標準，我國臨床上多數采用新鮮冰凍血漿作為交換液體，具體治療方案尚未統一。有研究推薦每天給予新鮮冷凍的血漿（60ml/kg·d）或患者循環體積血漿的1.5倍量（循環血漿量可根據公式[3]估算：循環血漿容積（ml）=體重（kg）×70（ml/kg）×（1-紅細胞比容[%]/100）），直到血小板穩定維持在150×109/L以上、LDH恢復正常及溶血停止，至少維持48小時，直至完全緩解。有一些學者建議可在48～72h內給予60ml/kg·d的新鮮冷凍血漿治療，之后可連續給予40ml/kg·d的治療量，效果同樣良好[3,4]。而針對患有嚴重神經系統疾病或心臟疾病的患者，英國專家建議給予每日兩次的血漿置換治療，每次予60ml/kg治療量，持續72小時，但是這種治療方法仍缺乏大規模的隨機對照研究評估療效。目前對于妊娠＜24周發作的患者，血漿置換仍為首選的治療方法，并依據患者病情、治療效果、孕周及胎兒的情況決定產科處理，一般治療應維持至產后6周至6個月[7]。

2.2 血漿輸注

妊娠合并先天性TTP的患者，由于ADAMTS 13的缺乏，首選血漿輸注治療，恢復ADAMTS 13水平并改善癥狀，但是否進行預防性血漿輸注治療及治療的時機仍沒有統一的指導方案。目前建議先天性TTP患者可在妊娠8～10周開始接受血漿輸注，2周/次（10～15ml/kg），并監測患者血小板情況，若血小板計數＜150×109/L或者LDH持續增高，可調整為1周/次，保持ADAMTS 13水平在15%左右[8]。而獲得性TTP的患者中，血漿輸注的療效不如血漿置換，而且有更高的死亡率，但是在無條件進行血漿置換的條件下，也可考慮血漿輸注[9]。

2.3 糖皮質激素

研究發現，TTP的發生與免疫失調有關。糖皮質激素可抑制免疫，降低血小板和紅細胞的破壞程度，減低血管內皮損傷及炎癥反應，抑制血小板表面相關抗體的生成。對繼發性TTP而言，高劑量的甲潑尼龍（10mg/kg·d×3天，2.5mg/kg·d維持）可能比標準劑量（1mg/kg·d）作為新診斷TTP患者血漿置換的輔助治療更有效[10]。肖音[11]等對采用血漿置換術聯合大劑量激素（500mg/d，連用3天）治療TTP患者32例，其中完全緩解者28 例，因臟器功能衰竭者死亡1例，總有效率96.8%，治療過程中未見明顯不良反應。然而，糖皮質激素對TTP患者的療效仍需大規模的數據進一步研究分析。

2.4 其他

對標準治療效果欠佳或者復發的患者，可考慮予利妥昔單抗。該藥治療TTP的機制可能是與B淋巴細胞上的CD20相結合，減少B細胞產生的ADAMTS 13抑制性抗體，對于繼發性TTP治療效果是良好的，而對于先天性TTP卻無明顯效果。然而對于利妥昔單抗的治療劑量及療程尚存在爭議，對妊娠合并TTP患者的胎兒影響也尚不明確，故臨床上使用時應權衡利弊[12]。若經內科積極治療效果欠佳時，可考慮脾切除術。但經利妥昔單抗治療復發性或難治性TTP的療效需進一步的研究。

2.5 產科處理

妊娠合并TTP雖然罕見，但起病急，病死率高，如不經治療可能對母嬰產生嚴重的影響。TTP可使蛻膜小動脈血栓閉塞引起胎盤梗死，導致流產、胎兒生長受限、死胎等后果，因此應定期監測胎兒宮內發育情況，及時檢測評估胎兒和胎盤血供情況。對于孕24周前的患者，終止妊娠也不能改變病程，因此不建議此時分娩和終止妊娠。對于孕周較大的患者，積極治療根據患者病情及產科情況適時終止妊娠，雖然終止妊娠不能改變病程，此時胎兒尚有可能存活。如果出現胎兒窘迫、胎兒生長受限或胎兒已經胎死宮內，則可以在血漿置換改善條件后經陰道分娩，以免手術危及母親生命。