胃黏膜下腫瘤的內鏡治療進展

季峰 焦文睿

胃黏膜下腫瘤（subepithelial tumors，SETs）在上消化道內鏡檢查中發現率約為0.36%[1]，大部分為偶然發現的小腫瘤（直徑＜2cm）[2]。胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）是胃 SETs中最常見的良惡交界性間葉源性腫瘤[3]，以往認為不伴淋巴結轉移的局部GISTs首先推薦外科切除治療[4]。內鏡治療技術為胃SETs患者提供了新的治療選擇，2017年美國胃腸病學會相關指南提出超聲內鏡檢查（EUS）直徑＜4cm的消化道SETs可采用內鏡下切除治療[5]。

1 內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection,ESD）與內鏡黏膜下挖除術（endoscopic submucosal excavation,ESE）

ESD起初應用于內鏡下治療消化道黏膜病變，近年來也逐步用于切除SETs，ESD對其整塊切除率為75.0%～100%[6]。應用ESD或腹腔鏡手術治療胃SETs的對比研究顯示：對于直徑＜5cm的病灶，ESD可以達到與腹腔鏡相似的腫瘤治療效果[7]。ESE是ESD技術的延伸，ESE操作所用器械與ESD相同，基本操步驟一致，但剝離深度更深，從而適合切除固有肌層腫瘤。研究顯示，ESD對源于固有肌層病灶（56.0%～68.2%）的完整切除率相對黏膜下層病灶（95.0%～100%）偏低[8-9]。Liu等[10]報道的內鏡下固有肌層剝離術（endoscopic muscularis dissection，EMD）亦是在ESD的基礎上采用鈍性分離和電切結合的方式加深了對固有肌層的剝離深度，ESE與EMD兩種術式類似，后者認為縱行切開黏膜層的方式有助于創面夾閉，可減小黏膜創面、縮短操作時間。

出血和穿孔是ESD和ESE的常見術中并發癥。ESD或ESE切除SETs的大出血發生率為5.8%～9.1%[11-12]。術中大出血常由于腫瘤包膜破裂或傷及腫瘤血管而發生，術中避免腫瘤包膜的損傷不僅可以保持腫瘤的完整切除防止腫瘤播散種植，同時也有效預防大出血的發生；反復術中黏膜下注射有助于預防ESD術中出血的發生。ESD或ESE切除SETs的術中穿孔率可達10.5%～42.3%[13-14]。SETs大小和生長形態可能是ESD治療過程中穿孔發生的相關危險因素。研究提示，腫瘤直徑＞2cm、腫瘤位于肌壁間及腫瘤突向漿膜側是術中穿孔的獨立危險因素[14-15]。

2 內鏡下全層切除（endoscopic full-thickness resection，EFTR）

鑒于ESD和ESE對SETs，尤其是起源于固有肌層的腫瘤在剝離切除過程中相對易發生被動穿孔和不完整切除，EFTR通過深達消化道管壁全層的切除，以主動穿孔的方式治療突向腔外生長或EUS觀察發現與漿膜緊密相連的腫瘤[16]。當ESE不易將腫瘤與周圍固有肌層分離且可能無法完整切除造成腫瘤殘留時，可轉換為EFTR。Zhou等[16]報道2007至2009年無需腹腔鏡輔助的內鏡下全層切除術治療26例胃SETs的連續隊列研究顯示，腫瘤平均直徑2.8 cm，平均操作時間105 min，達到了100%的完整切除率，術中氣腹經腹壁穿刺放氣緩解。其他EFTR治療胃固有肌層起源病灶的回顧性研究中,其完整切除率可達98%以上，無嚴重術中或術后并發癥發生，隨訪無復發病例[17-18]。

確切修補治療性穿孔是EFTR的技術要點之一，修補辦法應根據穿孔的實際情況靈活應用，以下介紹的穿孔修補辦法大多適用于各種原因造成的上消化道穿孔。（1）金屬夾夾閉：是最常用的閉合方式，對于術中胃穿孔在金屬夾所能夾閉范圍內且張力較小的創面，予以金屬夾直接縫合。金屬夾跨度有限，對于較大穿孔不能一次性夾閉的，可適當吸引胃腔內氣體，使穿孔縮小后夾閉。（2）網膜補片：對于不能對縫的較大創面，負壓吸引大網膜進入胃腔，自創面邊緣將大網膜和胃黏膜共同夾閉縫合創面[19]。（3）金屬夾聯合尼龍繩的方法：對于穿孔邊緣張力較大及穿孔面積大于金屬夾縫合寬度的采用金屬夾聯合尼龍繩的方法，使用一個尼龍繩和多個金屬夾連續縫合如荷包縫合[20]，亦可用多個尼龍繩和多對金屬夾的間斷縫合[21]；也有“抓取-尼龍圈圈套”的方式，利用雙通道胃鏡同時送入尼龍圈和止血鉗，并將尼龍圈套在開口狀態的止血鉗外，止血鉗夾閉創緣中間部位后提拉創面進入尼龍圈內隨之收緊尼龍圈閉合整個創面[22]；（4）OTSC吻合夾：德國賓根公司OTSC（Over-the-scope-clip）吻合夾是鈦鎳合金制成的用于消化道缺損修補及止血的新型金屬夾。操作時預先安裝OTSC吻合夾在內鏡前端釋放套管內，利用配套的抓持鉗來抓取，同時經負壓吸引將病變部位和周圍組織拉入透明帽內，隨后利用配套的旋轉扳機系統釋放吻合夾，夾子迅速恢復原有對合狀態，將組織牢固地咬合在一起，從而起到閉合缺損或止血的作用[23]。Guo等[18]在23例EFTR治療胃固有肌層來源腫瘤術后使用OTSC吻合夾，閉合成功率100%，閉合過程平均用時4.9min，無術后穿孔或出血等并發癥發生，術后內鏡隨訪未發現OTSC夾脫落，該研究中所有腫瘤均＜2cm。（5）Overstitch內鏡下縫合裝置：阿波羅公司開發的Overstitch內鏡下縫合裝置，是一個安裝于雙通道胃鏡頭端的縫合裝置，該裝置用于急性穿孔或內鏡切除術后的創面缺損[24-25]，也可用于肥胖外科手術后閉合切口或食管胸膜瘺和胃瘺[26-27]；多中心的122例overstitch應用病例回顧分析顯示，總體上直接臨床成功率79.5%，其中對穿孔修補、瘺管閉合、支架固定的臨床成功率均在80.0%以上，但此項研究中吻合口漏閉合成功率較低，僅27.0%[24]。（6）缺損填補：纖維素膠是用于胃腸道缺損填補的密封劑[28]，纖維素膠由纖維蛋白原和凝血酶組成，可應用于內鏡下胃腸道瘺口或吻合口漏的修補，總體成功率55.7%[29]，將薇喬栓與纖維素膠結合用于內鏡下修補上消化道術后瘺口也有成功的案例系列報道[30]，這些技術在消化道瘺或吻合口漏的閉合上有所應用，但大多需要反復多次治療方能達到成功修補，暫未有應用于EFTR穿孔修補的案例。（7）其他技術方法的動物實驗：Guo等[31]嘗試在12只實驗動物豬體內行EFTR術造成直徑2cm的胃壁穿孔，應用內鏡下穿刺縫合術（endoscopic puncture-suture device，EPSD）修補，設立對照組為金屬夾夾閉，兩組均達到了100%成功閉合，且EPSD的方法較對照組操作時間短。

EFTR主要應用在胃SETs切除，由于食管主動穿孔可能引起瘺管形成，繼發縱隔感染，加之狹窄管腔內閉合人工穿孔難度大，目前認為EFTR并不適宜在食管黏膜下腫瘤中應用[32]。對較大病灶（＞4cm）的完整切除和既往認為操作難度較大的胃底和胃體后壁病灶行有效切除是EFTR的應用前景所在，EFTR治療技術的開展有助于擴大內鏡切除SETs的適應證，并為經自然腔道內鏡手術的開展積累經驗，但治療性穿孔的確切修補和操作的安全性仍是需要首先考慮的問題。

3 內鏡經黏膜下隧道腫瘤切除術（submucosal tunneling endoscopic resection,STER）

STER在2012年由Xu等[33]團隊率先公開報道，這項技術創造性地將隧道內鏡（tunnel endoscopy，TE）技術應用于上消化道SETs的內鏡切除中。既往報道的STER治療，多應用于食管及食管胃連接處，也有少量胃底病灶。病灶平均大小1.6～3.0cm，完整切除率74.5%～100%，中位手術時間40～57min，氣體相關并發癥發生率5.5%～9.0%，食管胸膜瘺或黏膜損傷少見[6]。

Jain等[34]回顧分析了STER治療上消化道SETs的16項研究，共包含了703例患者736處腫瘤，整塊切除率94.6%，術后無復發，并發癥發生率0%～42.9%，認為STER是一項微創且有效的可作為手術替代方案的治療手段。一項Meta分析了2010至2016年共12項研究，包含397例患者430處腫瘤，綜合評估STER對上消化道腫瘤的完整切除率在98.1%，整塊切除率94.9%；氣體相關并發癥如氣腹或（和）皮下氣腫發生率21.5%，且胃食管連接處較胃部更易發生此類并發癥，感染相關并發癥如胸腔或（和）腹腔積液發生率8.4%，遲發性出血發生率2.2%[35]。STER保留了黏膜層的屏障功能，一方面減少對黏膜下缺損的刺激，進而促進愈合；另一方面，完整的黏膜屏障降低術后感染的風險。這一優勢在食管SETs的治療上頗具優勢，有效規避了EFTR治療性穿孔在狹窄的食管腔內閉合困難的問題，也減輕了穿孔引發的瘺管形成或縱隔感染的可能。Lu等[13]對比分析了STER和ESE對固有肌層來源的SETs的臨床療效認為，直徑＜10mm腫瘤兩種術式療效近似；而＞10mm的腫瘤，STER可以有效減少氣體外泄引起的不適癥狀故而更受推薦。Tan等[36]對比了STER和EFTR對固有肌層來源的SETs的臨床療效，在兩組病灶的位置和病理危險度分層總體相近的情況下，兩組的整塊切除率、操作時間、住院時長、治療費用等療效指標無統計學差異，但EFTR縫合時間較長，所用鈦夾較多。盡管有如上優勢，但并非所有上消化道SETs均適合STER治療，比如食管上端腫瘤不具備足夠的空間完成隧道建立；由于倒鏡下隧道建立方向和胃鏡前進方向相反，胃底和胃小彎處也存在建立隧道困難的問題。而中下段食管、賁門、胃大彎均具備良好的隧道位置條件。氣體相關并發癥是STER最常見的并發癥，包括氣胸/腹、皮下氣腫、縱隔氣腫，極個別可見隧道黏膜穿孔和胸痛，食管瘺和食管憩室少見[35]。氣胸的發生多可保守治療逐漸吸收，極少患者發生大量氣胸需要治療性干預，胸腔積液的發生有時可伴隨發熱及節段性肺不張，需要胸腔穿刺置管引流。雖然總體上并發癥發生率較高，但大多數可保守治療好轉。與空氣相比，操作過程中送入二氧化碳更易被吸收，可以減少后縱隔氣腫、腹脹、腸脹氣的發生，減少穿刺或介入治療的必要。

4 其他新的內鏡治療方式

內鏡操作技術的逐漸成熟和內鏡治療器械的創新使內鏡專家治療的嘗試更加大膽，SETs切除術式也在不斷創新。Liu等[37]嘗試應用內鏡漿膜下剝離術（endoscopic subserosal dissection,ESSD）治療胃固有肌層起源的SETs，研究者將漿膜下層形容為“第四空間”，暴露固有肌層后，注射針從固有肌層向漿膜下連續注射使此兩層分離，繼而在保持漿膜完整的條件下，切除包含病灶在內的固有肌層及以上胃壁組織。該術式的11例患者應用達到了100%的完整切除率，平均操作時間51min，平均切除病灶大小27mm，2例最大的病灶（40、30mm）在操作過程出現穿孔，術中鈦夾成功夾閉，無術中或術后出血發生。

5 小結

技術和器械的不斷創新衍生出多種內鏡治療術式，為內鏡下安全有效切除胃SETs的治療提供了更多選擇。目前臨床應用研究顯示對于胃SETs的內鏡切除治療在一定的腫瘤條件下效果肯定，但術中及術后并發癥和內鏡下不能完整切除的治療經驗仍需總結。直徑＜2cm的胃SETs內鏡治療療效尚佳，＞4cm的病灶內鏡治療成功率和安全有效性尚無法肯定。內鏡下止血技術、內鏡穿孔修補技術、相關器械的創新均是未來進一步提高內鏡治療安全有效性的研究方向，EFTR及經自然腔道內鏡外科手術的不斷嘗試或許會在將來拓寬胃SETs的內鏡治療的適應證，手術安全仍是需首先考慮的問題。