非心源性短暫性腦缺血發(fā)作華法林門(mén)診治療的觀察

張靖 徐亦農(nóng) 季猛 孫吉林 張聞聞 張發(fā)（通訊作者）

（江蘇泰州市第四人民醫(yī)院 江蘇 泰州 225300）

文獻(xiàn)認(rèn)為，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是指局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)小于24小時(shí)[1]，是常見(jiàn)的缺血性腦血管病之一，是腦、脊髓、視網(wǎng)膜局灶性缺血所導(dǎo)致的未伴發(fā)急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙，處理得當(dāng)，90天的卒中風(fēng)險(xiǎn)9.2%可降低1%～3%，是二級(jí)預(yù)防的最佳時(shí)機(jī)[2]。TIA是良性可逆性腦缺血綜合征，與腦梗死是缺血性腦損傷這一動(dòng)態(tài)過(guò)程的不同階段，不僅易發(fā)生腦梗死也易發(fā)生心肌梗死和猝死[3]。中老年人突然有腦局灶癥狀又迅速完全恢復(fù)，在排除腦血管病以外的其他病因可診斷為T(mén)IA[4]，TIA多與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，彩超頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有助診斷[5]；最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制為腦小動(dòng)脈微栓栓塞/血栓栓塞，繼發(fā)小動(dòng)脈痙攣/血栓溶解[6]。相關(guān)指南強(qiáng)調(diào)了TIA防治，主張對(duì)高血壓、高血脂、糖尿病治療的同時(shí)，選擇和運(yùn)用抗血小板藥物和抗凝藥物[7]。對(duì)于心源性TIA，抗凝治療是肯定的，60余年以來(lái)，華法林一直廣泛應(yīng)用于臨床，在房顫患者缺血性卒中的預(yù)防中一直發(fā)揮著重要作用[8]；對(duì)于非心源性TIA，既有推薦口服抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷,而非抗凝藥[9]，也有對(duì)此提出質(zhì)疑：長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物增加出血風(fēng)險(xiǎn)不減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]，而且存在阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗[10]，也有認(rèn)為抗血小板治療在卒中的一級(jí)預(yù)防方面沒(méi)有效果，抗凝藥華法林確實(shí)能夠有效預(yù)防非心房顫動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞事件[11]，也有認(rèn)為對(duì)于非心源性TIA患者，有主動(dòng)脈粥樣硬化/斑塊，可考慮給予抗凝治療[5]；有主張TIA早期積極正規(guī)抗凝治療，使栓子脫落處的血管壁內(nèi)膜的潰瘍面在抗凝基礎(chǔ)之下，得到修復(fù)，不再形成微血栓，減少或不再發(fā)生TIA，預(yù)防腦梗死的發(fā)生[6]。

作者從2010年12月至2017年4月，對(duì)31例B超檢查均有頸動(dòng)脈粥樣硬化的的非心源性TIA的門(mén)診病例，在有效運(yùn)用針對(duì)高血壓、高血脂、等藥物治療的同時(shí)，應(yīng)用抗凝藥華法林，效果良好。報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

本組，其中男23例，女8例，年齡47～81歲，平均年齡66.1歲。入選者符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。首次門(mén)診時(shí)，短暫性腦缺血發(fā)作1至5次，每次癥狀持續(xù)時(shí)間大多數(shù)1min至5min，其中1例最長(zhǎng)達(dá)6h；有7例已經(jīng)在口服阿司匹林和2例口服阿司匹林和氯吡格雷都有1年以上，TIA仍有表現(xiàn)，高血壓史21例。檢查：均神志清楚，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常；血常規(guī)、凝血、肝腎功能、血糖、同型半胱氨酸（Hcy）（0～15）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）（0～52）正常，高血脂22例；心電圖、心臟彩超在正常范圍；B超均有頸動(dòng)脈粥樣硬化(動(dòng)脈壁內(nèi)膜粗糙增厚，內(nèi)中膜增厚，/強(qiáng)回聲斑塊形成)，血流通暢，各項(xiàng)血流參數(shù)正常范圍，雙側(cè)椎動(dòng)脈血流通暢，內(nèi)膜光整，其中3例并有股動(dòng)脈粥樣硬化，1例并有右腘靜脈栓塞；CT/MRI（DWI）均排除急性腦卒中，21例MRI（DWI）顯示側(cè)腦室腦室體旁缺血灶，1例并有脫髓鞘病變，其中5例同時(shí)MRA檢查顯示大腦前、中、后和頸動(dòng)脈未見(jiàn)明顯異常；ABCD評(píng)分/Essen量表，都是≥4分；診斷：TIA，動(dòng)脈粥樣硬化，并有：高血壓（21例），高血脂（22例），右腘靜脈栓塞（1例）。

1.2 方法

本組病例在門(mén)診診療。對(duì)存在高血壓、高血脂的運(yùn)用針對(duì)藥物的同時(shí)，口服華法林，停用抗血小板藥物。每例病人先檢查凝血酶原時(shí)間（PT）（9s～13s）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）(0.8～1.2）；華法林起始1.25mg/d，之后第5d檢測(cè)血凝，如此計(jì)3-4次，根據(jù)凝血值增加或減少華法林的每天劑量，使INR2.0～3.0[2]，即是特定個(gè)體的華法林目標(biāo)劑量，之后一個(gè)月一次，2次后改2～3月一次，監(jiān)測(cè)、保持華法林目標(biāo)劑量。華法林目標(biāo)劑量多少因人而異，有的1.25mg/d也要調(diào)控減小。

2.結(jié)果

本組治療隨診時(shí)間6個(gè)月至6年不等。臨床觀察到，本組所有病例目標(biāo)劑量華法林，INR2.0～3.0左右，TIA不再出現(xiàn)，正常工作、生活，無(wú)卒中發(fā)生；1例并有右腘靜脈栓塞2周消失；而因?yàn)楦鞣N原因減少目標(biāo)劑量華法林的患者，會(huì)發(fā)生短暫的頭暈/思維紊亂/步態(tài)異常，等，此時(shí)他們的INR均接近生理正常值，恢復(fù)華法林目標(biāo)劑量后，TIA不再出現(xiàn)。3個(gè)月、6個(gè)月、1年進(jìn)行影像學(xué)檢查，B超頸動(dòng)脈粥樣硬化、MRI（DWI）側(cè)腦室腦室體旁缺血灶，均沒(méi)有明顯改善。

3.典型病例介紹

男，70歲，2016-09-06，主訴：左足踇趾無(wú)力，持續(xù)1min。既往史：2009年（63歲）右足踇趾無(wú)力運(yùn)動(dòng)障礙1次，持續(xù)1min，未引起注意；2014-04-28（68歲），上午工作時(shí)，約9時(shí)許漸漸進(jìn)入言語(yǔ)行為的重復(fù)狀態(tài)，持續(xù)至下午3時(shí)許，對(duì)這6h過(guò)程沒(méi)有記憶，即就診，頭顱MRI無(wú)腦卒中表現(xiàn)，診為T(mén)IA，高血壓（130/90mmHg）高血脂｛低密度脂蛋白（LDL-c）3.69（0～3.12）｝，動(dòng)脈硬化（B超雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成），門(mén)診治療：飲食調(diào)節(jié)，卡托普利12.5mg 2/d，非諾貝特0.1 2/d，阿司匹林100mg/d。服藥一個(gè)月后血壓、血脂、心肌酶譜正常范圍，繼續(xù)上述治療；之后右足踇趾無(wú)力3次，工作時(shí)行為違反常規(guī)一次，時(shí)間各約1min。本次門(mén)診檢查：神志清楚，神經(jīng)系統(tǒng)正常。血壓120/86mmHg（1mmHg=0.133Kpa），血常規(guī)、肝腎功能、血糖正常，PT 11.0s，INR 1.00，甘油三酯（TG）3.74（0.2～1.8），總膽固醇（CHOL）6.11(2.8～6.18),高密度脂蛋（HDL-c）1.30（0.9～1.45），低密度脂蛋白（LDL-c）2.67（0～3.12），Hcy11.6，ACE50.3。心電圖竇性心律，B超雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。頭顱MRI排除急性腦卒中。診斷：TIA高血壓高血脂動(dòng)脈硬化。繼續(xù)服用抗高血壓藥和降血脂藥，停用抗血小板藥阿司匹林，僅用抗凝藥華法林2.5mg/d～3.75mg/d，使INR2.0～3.0左右為其劑量,隨診，TIA沒(méi)有發(fā)作。

4.討論

TIA病人，是住醫(yī)院治療，還是門(mén)診診治？由于這些病人就診時(shí)，神志清楚，語(yǔ)言、行為如同正常人，CT/MRI無(wú)腦出血/腦梗塞，再加上住院的費(fèi)用較多，生活不方便，我們對(duì)于要求在門(mén)診處理的患者，給予門(mén)診登記記錄，病人有隨身病歷記錄，病人和醫(yī)生隨時(shí)可以電話(huà)聯(lián)系，使應(yīng)用華法林病人的血壓、血凝控制在醫(yī)療規(guī)定范圍。本組病例的華法林目標(biāo)劑量使TIA得到有效治療，說(shuō)明TIA病人可以在門(mén)診診治。

本組5例病人同時(shí)進(jìn)行了MRA檢查，排除大腦前、中、后和頸動(dòng)脈的病變，這種無(wú)創(chuàng)檢查更有利TIA的診斷和門(mén)診處理的適應(yīng)癥的選擇，有條件時(shí)應(yīng)該做這樣的檢查。

有文獻(xiàn)指出，抗血小板藥物存在阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗[10]。這“抵抗”被定義為實(shí)驗(yàn)室或臨床現(xiàn)象[12]。本組“典型病例”曾經(jīng)運(yùn)用阿司匹林一年以上，不能阻止TIA和發(fā)展，可能是阿司匹林“未能防止重大臨床動(dòng)脈粥樣硬化事件，也可稱(chēng)為治療失敗”[12]，而停服阿司匹林，僅用目標(biāo)劑量華法林后取得效果。同樣本組另有8例原來(lái)服用阿司匹林/阿司匹林和氯吡格雷，TIA仍有表現(xiàn)，改用目標(biāo)劑量華法林后TIA得到控制。隨著華法林劑量的增減，本組病人血凝值PT、INR也相應(yīng)升高、下降，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)服用華法林無(wú)反應(yīng)的情況；文獻(xiàn)沒(méi)有查見(jiàn)華法林抵抗的報(bào)道；本組病例應(yīng)用華法林隨診6個(gè)月～6年，觀察到雖然各個(gè)病人的目標(biāo)劑量不盡相同，但是就其個(gè)體而言華法林目標(biāo)劑量卻是穩(wěn)定的，也就是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人體對(duì)華法林有耐藥性，華法林不需要隨著病程的延長(zhǎng)而增加劑量。

作者還觀察到本組病例目標(biāo)劑量華法林治療后，TIA得到控制，患者一旦減少藥量/停藥，會(huì)發(fā)生短暫的頭暈/思維紊亂/步態(tài)異常，等，此時(shí)他們的INR均接近生理正常值，而華法林目標(biāo)劑量INR2.0～3.0后，這些表現(xiàn)往往一周內(nèi)就不再出現(xiàn)，作者推測(cè)，華法林不僅有抗凝和抗血小板聚集作用[13]，可能還有解除腦微小血管的痙攣恢復(fù)缺血部位的供血的功能；目標(biāo)劑量華法林運(yùn)用的患者，采血時(shí)血液流出明顯加快，作者推測(cè)，華法林可能還有減少影響血液流動(dòng)慢的因素，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生好的改變，也可能有助于TIA病人微小動(dòng)脈開(kāi)通，有助使TIA不發(fā)作不發(fā)展。

因?yàn)門(mén)IA最常見(jiàn)的病因病理為動(dòng)脈粥樣硬化，腦小動(dòng)脈微栓栓塞/血栓栓塞，繼發(fā)小動(dòng)脈動(dòng)脈痙攣[4，6]；因?yàn)楸窘M臨床治療觀察的發(fā)現(xiàn)，雖然目標(biāo)劑量華法林治療后，TIA得到控制，而隨診的影像學(xué)的復(fù)查，B超頸動(dòng)脈粥樣硬化、MRI（DWI）側(cè)腦室腦室體旁缺血灶沒(méi)有明顯改善；因?yàn)楸窘M有9例無(wú)高血壓、高血脂卻也有動(dòng)脈粥樣硬化，說(shuō)明隨著年歲的增大，血管與其他組織器官一樣也會(huì)生理性衰老，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與程度隨增齡而增加，無(wú)其他動(dòng)脈粥樣硬化因素（高血壓高血脂糖尿病等）的高齡者存在動(dòng)脈粥樣硬化，腦血管改變也在其中；因?yàn)榉萌A法林少于目標(biāo)劑量的患者，TIA會(huì)再出現(xiàn)；所以作者認(rèn)為，非心源性TIA運(yùn)用華法林時(shí)間長(zhǎng)度，應(yīng)該是終身一直服用，并服用華法林的目標(biāo)劑量。

應(yīng)用華法林的禁忌癥、藥物食物的相互影響，文獻(xiàn)[8]說(shuō)的很詳細(xì)。需要強(qiáng)調(diào)的是，如果病人或家屬不能配合執(zhí)行醫(yī)囑的，不要運(yùn)用華法林。華法林目標(biāo)劑量掌控，一是依靠門(mén)診定時(shí)檢測(cè)血凝值來(lái)調(diào)整；二是囑咐病人自我觀察，如刷牙時(shí)滲血，皮下瘀斑，立即停藥，到醫(yī)院處理。本組嚴(yán)格控制血凝值，反復(fù)向病人說(shuō)明注意點(diǎn)。本組病例無(wú)腦出血發(fā)生，僅有1例是因?yàn)樵摶颊哂滞瑫r(shí)服用了活血的中藥，刷牙時(shí)出血，調(diào)整后解除。一般停藥或用維生素K即有效制止出血。

本組說(shuō)明可以在門(mén)診對(duì)TIA病人進(jìn)行華法林治療；目標(biāo)劑量華法林可以防治非心源性TIA，規(guī)范使用華法林是安全的，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)華法林抵抗，可以取代抗血小板藥物，如阿司匹林等；華法林不僅抗凝和抗血小板聚集，還可能有解除血管痙攣，減少影響血液流動(dòng)慢的因素而加快血流，疏通血管，有助于動(dòng)脈粥樣硬化的治療，控制TIA的病情發(fā)展；華法林不僅可以應(yīng)用于心源性TIA，也可以防治非心源性TIA，有利于卒中的防治；TIA病人應(yīng)該是一直服用華法林。

[1]高一鷺,王文志.腦血管病流行醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展[j]。中華 神 經(jīng) 科 雜 志，2015，48（4）:337-340.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.04.021.

[2]黃維，畢齊，短暫性腦缺血發(fā)作新進(jìn)展[j]。中國(guó)卒中雜志,2014,10:874-879. DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2014.10.013

[3]短暫性腦缺血發(fā)作中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)組，短暫性腦缺血發(fā)作中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)更新版（2011）。中華內(nèi)科雜志.2011，50（6）:916-921.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2011.06.025.

[4]王新德.各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)（全國(guó)第四屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)）∥黃如訓(xùn) 梁秀齡 劉焯霖 主編 臨床神經(jīng)病學(xué)[M]。1版，北京：人民衛(wèi)生出版社，1998:261—269 ISBN 7-117-02441-0/R-2442.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫(xiě)組. 中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010[j]。中華神經(jīng)科雜志，2010,43（2）:154-160.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2010.02.023.

[6]戚曉昆，朱克.重視對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作的診治[j]。中華神經(jīng)科雜志，2001,34（5）：259-260.

[7]中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014[j]。中 華 神 經(jīng) 科 雜 志，2015,48（4）:258-273.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.04.00.

[8]心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[j].，中華內(nèi)科雜志.2012，51（11）:916-921. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2012.11.026.

[9]短暫性腦缺血發(fā)作中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)組，短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2014）[j]。中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94（27）:2092-2096. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2014.27.004

[10]徐運(yùn).缺血性腦血管病的個(gè)體化治療[j]。中國(guó)卒中雜志,2014,4:274-277. DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2014.04.003.

[11]肖亞平，郝俊杰，余飛，等.卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（第四部分）[j]，中國(guó)卒中雜志,2014,11:954-974.DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2014.11.013.

[12]Gorelick PB,Farooq MU.Advances in our understanding of “resistance” to antiplatelet agens for preyention of ischemic storke[J]Stroke Res Treat,2013.2013:727842

[13]國(guó)家藥典委員會(huì)，諸俊仁主編.中華人民共和國(guó)藥典 臨床用藥須知[M]第3版，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001：413 ISBN 7-5025-2899-7/R-71.