白細胞介素—22基因多態性的研究進展

王榮+覃海媚+陸玉蘭+黃華佗+藍艷+韋葉生

【關鍵詞】白細胞介素-22（IL-22）；基因多態性；自身免疫性疾病；腫瘤

中圖分類號：R392.2 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.023

白細胞介素-22（interleukin-22，IL-22）是Dumoutier等[1]于2000年發現的一種細胞因子，可編碼一種α螺旋蛋白質，其結構與白細胞介素-10（IL-10）約有23%的同源性，屬于IL-10家族成員。因此，最初又名IL-10相關的T細胞來源誘導因子。隨后，Xie等[2]在外周血的單核細胞中發現了由活化的T細胞產生的與IL-10相似的細胞因子，命名為IL-22。IL-22主要由Th22、Th17和Th1等淋巴細胞分泌[3～4]。單核苷酸多態性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）是基因組的DNA核苷酸序列中某個特定位點上存在不同的堿基，在人類多態性中約占90%。由于任何堿基均可能發生變異，因此，SNP不僅可能發生在基因的編碼區，而且也有可能出現在基因的非編碼序列上。編碼區的突變可直接影響基因的轉錄和翻譯過程，非編碼區的突變可通過間接方式影響基因調控。單核苷酸多態性研究可為闡釋疾病在不同遺傳背景人群的發生和發展提供依據[5～6]。近年來，人類基因組計劃已經發現IL-22基因存在許多SNP位點，IL-22基因多態性逐漸成為學者們的研究熱點，而且研究發現部分位點和多種疾病有關。筆者就IL-22基因多態性的研究進展作簡要綜述。

1IL-22基因的分子結構

IL-22的基因位于人類12號染色體（12q15），包括6個外顯子和5個內含子，長度為6 kb，第一個外顯子于TATA盒下游24bp的位置，屬于非編碼基因[7～8]。編碼146個氨基酸的細胞因子，人和小鼠的同源性約79%。IL-22既可以單體形式發揮重要的生物學功能，還可與相應的受體結合后發揮作用[9]。

2IL-22受體及信號通路

IL-22受體（IL-22R）復合物由細胞因子受體家族（CRF）2-4（又名IL-10R2）和CRF2-9（又名IL-22R1）兩條鏈形成的異源二聚體跨膜受體，是Ⅱ型細胞因子受體的家族成員[10]。IL-22R1主要在機體的皮膚、肝臟、腎臟和胰腺中表達，而IL-10R2在機體各組織中廣泛表達，和IL-22具有高親和力。IL-22首先與IL-22R1結合，繼而IL-10R2結合到IL-22/IL-22R1復合物上[11]。IL-22/IL-22R1聚合物激活酪氨酸激酶1與酪氨酸激酶2，使信號轉導子和轉錄激活子（STAT）3磷酸化后啟動下游轉導信號[12～13]。此外，IL-22還可以激活p38絲裂原活化途徑與IL-10R2受體亞基結合[14]。

3IL-22基因多態性與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是自身抗原發生免疫反應從而引起自身多器官、多組織損害的疾病。具有病因復雜、受遺傳因素影響、反復發作和治療效果不理想等特點，其病因仍未明確。IL-22在一些疾病的發生發展中起到重要作用，已經有很多研究表明IL-22基因多態性和自身免疫性疾病有關聯。

Chi HG等[15]按照1∶1的比例采用病例對照法收集180例潰瘍性結腸炎患者和年齡、性別相匹配的正常受試者，檢測其IL-22基因的-429C/T、+1046T/A和+1995A/C三個位點的基因型。經分析發現，IL-22基因-429C/T位點的TT基因型和T等位基因的頻率在潰瘍性結腸炎患者中明顯高于對照組，患病風險分別為2.43倍和1.54倍，卻未發現IL-22+1046T/A和+1995A/C多態性與潰瘍性結腸炎具有相關性。但是，隨著人們對IL-22基因多態性和自身免疫性疾病間關系的重視，不同學者所得結論不盡相同。Yamamoto-FurushoJK等[16]選取了IL-22基因的rs2227485，rs2272478，rs2227491位點，對墨西哥199例潰瘍性結腸炎和697例健康對照者進行基因分型及統計分析，結果表明這3個位點基因多態性和潰瘍性結腸炎均無關聯，而且進一步分析其多態性和疾病的臨床表現也無相關性。愛沙尼亞學者TraksT等[17]采用Haploview軟件分析IL-16基因rs12301088位點和IL-22基因rs12321603位點構成的單倍型與白癜風的關系，發現CC單倍型在疾病的早期型和家族型中具有保護性作用。日本學者SaekiH等[18]研究IL-22基因多態性和尋常型銀屑病及特異性皮炎的關系，結果顯示rs2227478位點和rs2046068位點與尋常型銀屑病具有相關性，與特異性皮炎無關。截至目前，IL-22基因多態性和自身免疫性疾病的研究還很少，而且結論存在矛盾。這也提示我們亟須更多關于其多態性和這些疾病的研究。未見皮肌炎、干燥綜合征等疾病易感性和IL-22基因多態性關系的報道。因此，IL-22基因多態性與這些自身免疫性疾病的相關性仍需進一步探究。

4IL-22基因多態性與腫瘤

腫瘤的預防和治療一直是學者研究的重點和難點。IL-22基因多態性和腫瘤的關系成為近年來研究的焦點。最近研究表明，ZhaoT等[19]基于醫院選取210例膀胱癌患者和同等數量的正常組，探討IL-22基因中-429C/T、+1046T/A及+1995A/C這三個位點，結果顯示，-429C/T位點中的TT基因型和T等位基因頻率在膀胱癌患者中明顯高于正常組，經Bonferroni校正后兩組間仍存在統計學差異。根據發展階段分層分析后，TT基因型在表淺膀胱癌中頻率較低。然而，對膀胱癌等級和組織學類型進行分層，未發現TT基因型和膀胱癌具有相關性。提示-429C/T的TT基因型和T等位基因可能與膀胱癌發病有關。+1046T/A和+1995A/C位點與膀胱癌的發生發展不具有關聯性。Wang YM等[20]研究IL-22基因的rs1179251位點多態性與胃癌和胃癌前病變的關系，結果表明rs1179251位點的CC基因型增加慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和結構異常的風險，此外，CC基因型還與幽門螺桿菌感染有關。Qin SY等[21]采用聚合酶鏈反應（PCR）和DNA測序對IL-22基因的rs1179251、rs2227485和rs2227473位點進行基因型分析，rs1179251位點的多態性和胃癌患病風險相關，而且和胃癌晚期、淋巴結轉移及遠處轉移具有相關性，其余2個位點的多態性無關。但是，也未見三者的單倍型和胃癌患病有關。臺灣學者Liao F等[22]對68例胃黏膜相關組織淋巴瘤和140例健康者的IL-22基因的rs1179246、rs2227485、rs4913428、rs1026788 和rs7314777位點進行基因分型檢測，前4個位點處在同一單倍體域（r2=0.99），rs1179246CC、rs2227485CC、rs4913428AA、rs1026788 AA和 rs7314777 TT與胃黏膜相關組織淋巴瘤的易感性密切相關。endprint

此外，還有學者研究了IL-22基因多態性和非小細胞肺癌的關系。Liu F等[23]發現，與對照組相比，IL-22基因的rs2227484 位點CT基因型增加非小細胞肺癌風險達1.917倍，T等位基因攜帶者的發病風險高達1.878倍，rs2227474基因型在晚期肺癌患病風險高達2.263倍，尤其是在腺癌中表現更突出。進一步采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測IL-22的表達水平，IL-22在高頻率的基因型中的表達水平明顯升高，推測IL-22基因rs2227484位點的多態性及高水平表達的IL-22可能對非小細胞肺癌發病起到重要作用。何曉等人[24]選取55例經確診的肝癌患者和同一醫院的健康體檢者，應用Massarray檢測平臺測定IL-22基因4個SNP位點（rs2227472、rs2227478、rs2227483、rs2227473）基因型。采用ELISA法檢測攜帶不同基因型的肝癌患者外周血中的單個核細胞（PBMC）培養上清液中IL-22含量。結果發現IL-22基因rs2227472位點有GG、GA及AA三種基因型，G等位基因頻率在病例組中高于對照組（57.2% vs 51.7%），其他3個位點和肝癌無關聯；攜帶rs2227472位點的GG基因型肝癌患者的PBMC培養上清液中IL-22含量明顯高于AA/GA基因型的肝癌患者[（40±6）ng/L vs（17±5）ng/L]。IL-22基因多態性和腫瘤關系的研究越來越多，其中，對胃癌研究的結論較一致。但是，這些研究選取的樣本量較少，結果還需要更多大樣本的驗證。今后可系統研究IL-22基因及其多態性在腫瘤中發生、發展中的分子機制及臨床意義，從而為腫瘤個體化精準診療探索出新的治療靶點。

5IL-22基因多態性和其他疾病

除了IL-22基因多態性和自身免疫性疾病、腫瘤關系的研究，也有學者研究了IL-22基因多態性和瘧疾、獲得性免疫缺陷癥（AIDS）及肺結核的關系。腦型瘧疾是惡性瘧原蟲感染的一種嚴重的并發癥，法國學者Marquet S等[25]對比病例組和對照組中IL-22基因多態性分布頻率后，發現rs1012356和rs2227476位點多態性與腦型瘧疾相關，連鎖不平衡分析顯示rs2227473和rs2227476存在強烈連鎖不平衡，攜帶rs2227473位點T等位基因個體的IL-22水平較高，這提示IL-22參與了腦型瘧疾的發病。Hu J等[26]對619 例AIDS的血清HIV陽性患者和 619 例健康者的IL-22基因rs2227484、rs2227485和 rs2227513位點進行基因分型，對性別進行分層分析后，發現攜帶rs2227513位點AG 基因型和G等位基因的女性患病風險增加。無論血清中HIV陽性或陰性，AG基因型的IL-22表達水平均較高，顯示血液中的IL-22可能是HIV感染的致病因素。國內學者丁光貴等[27]納入479例結核患者和358例體檢者，對IL-22基因的6個SNP位點（rs1182844、rs2227473、rs2227476、rs2227480、rs2227485和rs2227508）進行基因型檢測，結果發現rs2227473位點存在GG、GA和AA基因型，病例組的G等位基因頻率（900%）顯著高于對照組（856%）。rs2227473位點GG基因型的PBMC培養上清液中IL-22濃度為（19±5）ng/L，顯著低于AA/GA基因型（39±6）ng/L，這說明IL-22基因rs2227473多態性可能和肺結核易感性具有顯著相關性，G等位基因是肺結核的易感基因。rs2227473多態性可影響宿主PBMC的IL-22表達水平，進而在調節肺結核保護性免疫過程起著關鍵作用。IL-22基因多態性和這些疾病關系的探索可為今后的研究提供線索，說明IL-22在疾病的病理過程中扮演者重要角色，也需要更多的研究證實其在疾病中的具體機制。

6小結與展望

隨著IL-22因子的發現，針對其生物學功能、信號轉導的研究較多，使其在多種疾病中的作用受到廣泛的重視。目前，IL-22基因SNPs的研究主要集中在rs2227473、rs2227485和rs2227513等位點，rs2227473位點位于IL-22基因啟動子區，可控制基因表達的起始時間及表達的程度。rs2227485位點和rs2227513位點位于IL-22基因的5非編碼區，可調控遺傳信息表達的效應，從而影響蛋白的表達。這也提示我們研究IL-22基因多態性和其他疾病的關系可首先考慮這些SNPs位點。近年來，關于IL-22基因的多態性與疾病的探究還存在一些不足：①許多疾病是受多基因共同影響的遺傳性疾病，而多數報道都局限于單個基因和疾病關系的研究，缺乏多基因聯合作用機制的探討；②研究習慣基于某一個醫院的病例對照法進行，樣本來源單一；③多數研究傾向于IL-22基因多態性和疾病的相關性層面，未見其SNPs位點的功能研究。因此，提示我們在今后的研究中，應當考慮多基因間聯合作用的影響，實施多個地區的重復性研究，發現SNPs位點和疾病的關系后進行功能驗證，這是今后IL-22基因多態性的研究方向，期待更多的研究成果進一步闡明IL-22基因在相關疾病中的調控作用。

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（收稿日期：2017-05-29修回日期：2017-06-16）

（編輯：梁明佩）-±s）endprint