以糖尿病起病的嗜鉻細(xì)胞瘤1例報(bào)告

寧利俐，沈 鴻，王麗娟，楊茂光，蔡寒青

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長(zhǎng)春130041)

嗜鉻細(xì)胞瘤(PHEO)起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)和其他部位的嗜鉻組織，這種腫瘤可持續(xù)或間斷地釋放大量?jī)翰璺影罚鸪掷m(xù)性或陣發(fā)性高血壓和多個(gè)器官功能及代謝紊亂。臨床上多數(shù)因高血壓及頭痛、心慌、出汗等交感神經(jīng)興奮癥狀首診為主，以糖尿病起病首診者相對(duì)較少，現(xiàn)將近期我院收治1例以糖尿病就診，最終確診嗜鉻細(xì)胞瘤的病例資料報(bào)告如下。

1 臨床資料

63歲男性，以“口渴、多飲、多尿、消瘦2個(gè)月”為主訴入院。患者于2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口渴、多飲、多尿癥狀，日飲水量大于3000 ml，尿量隨飲水量增加，體重減輕約4 kg，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為“糖尿病”，口服“阿卡波糖”50 mg，日3次，“二甲雙胍緩釋片”1.0 g，日1次，口服治療，因血糖控制不佳，癥狀持續(xù)無(wú)改善，1個(gè)月前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院改用門冬胰島素30注射液12U，2次/日，早、晚餐前皮下注射，后根據(jù)血糖自行調(diào)整為16U/次，2次/日，早、晚餐前皮下注射，自我監(jiān)測(cè)仍空腹血糖在10-14 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖在15-18 mmol/L左右波動(dòng)。既往“外傷性視網(wǎng)膜脫落術(shù)后(右)”病史4年。否認(rèn)既往高血壓病史、無(wú)心、腦血管疾病及慢性肝、腎疾病史，無(wú)煙酒嗜好。父母及兄弟2人均為糖尿病，否認(rèn)高血壓家族史。體格檢查：體溫36.7℃，身高173 cm，體重69 kg，BMI 23.05 kg/m2，血壓150/90 mmHg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，全身皮膚未見(jiàn)異常，無(wú)特殊面容，甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹部未見(jiàn)明顯異常。輔助檢查：空腹血糖(FPG)15.84 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)10.30%；尿常規(guī)：尿糖3+，酮體-，蛋白-，尿沉渣未見(jiàn)異常；尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)29 mg/g(0-30)。血脂：TG：1.43 mmol/L(0.56-1.71)，TC：4.72 mmol/L(2.9-5.17)，HDL-C：1.19 mmol/L(0.9-1.68)，LDL-C：2.47 mmol/L(2.7-3.4)；胰島自身抗體測(cè)定：GAD65A(-)，IA-2A(-)、IAA(-)。空腹C肽(FC-P)：2.85 ng/ml，餐后1小時(shí)C肽(1hC-P)：4.57 ng/ml，餐后2小時(shí)C肽(2hC-P)：3.82 ng/ml。血K+：4.21 mmol/L(3.5-5.3)，Ca2+：2.24 mmol/L(2.05-2.85)，P-：1.18 mmol/(0.8-1.6)；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶各項(xiàng)及心電圖均正常，故初診為“糖尿病”。入院后給予低鹽、低脂糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、胰島素泵強(qiáng)化治療調(diào)整血糖及監(jiān)測(cè)血糖、血壓等對(duì)癥支持治療。

入院當(dāng)晚21:30時(shí)許患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛、心慌癥狀，當(dāng)時(shí)測(cè)隨機(jī)指尖血糖18.9 mmol/L，血壓180/100 mmHg，囑其平臥休息，5分鐘后復(fù)測(cè)血壓下降至150/90 mmHg，癥狀逐漸緩解，次日測(cè)血壓110-140/80-90 mmHg之間。入院后第3日凌晨3：00時(shí)許患者再次出現(xiàn)心前區(qū)不適，測(cè)隨機(jī)指尖血糖為12.4 mmol/L，血壓160/100 mmHg，休息后復(fù)測(cè)血壓140/90 mmHg，當(dāng)時(shí)查床頭心電圖未見(jiàn)明顯異常，急檢心肌酶、心肌損傷標(biāo)志物、血離子及心房利鈉肽各指標(biāo)均未見(jiàn)異常；反復(fù)再次追問(wèn)其高血壓病史，自述1個(gè)月前曾有過(guò)1次黑曚、頭暈、頭痛癥狀，發(fā)作時(shí)伴心悸、出汗、面色蒼白，當(dāng)時(shí)曾測(cè)血壓最高達(dá)220/120 mmHg，休息10分鐘后復(fù)測(cè)血壓下降，最低至92/49 mmHg，平素血壓正常，故未在意，始終未用過(guò)任何降壓藥物。故給予24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，該患24小時(shí)血壓波動(dòng)較大，有陣發(fā)性高血壓、低血壓,收縮壓最高達(dá)209 mmHg,最低達(dá)156 mmHg，舒張壓最高達(dá)125 mmHg,最低達(dá)59 mmHg。進(jìn)一步腹部彩超發(fā)現(xiàn)，于脾腎間探及7.6 cm×6.2 cm實(shí)質(zhì)低回聲光團(tuán)，界限清，形態(tài)規(guī)則，其內(nèi)可見(jiàn)血流信號(hào)。腎上腺平掃+增強(qiáng)CT顯示左側(cè)腎上腺可見(jiàn)團(tuán)塊影，大小約為70 mm×67 mm，形態(tài)不規(guī)整，密度欠均勻，平均CT約為30HU，增強(qiáng)掃描后病灶動(dòng)脈期可見(jiàn)多發(fā)點(diǎn)條狀強(qiáng)化，其內(nèi)低密度影未見(jiàn)強(qiáng)化，與左腎間可見(jiàn)間隙，右側(cè)腎上腺略顯增粗。考慮該左側(cè)腎上腺區(qū)占位性病變以嗜鉻細(xì)胞瘤可能性大。進(jìn)一步提檢血兒茶酚胺、24小時(shí)尿香草扁桃酸(VMA)、皮質(zhì)醇節(jié)律、醛固酮及腎素測(cè)定，同時(shí)評(píng)估其他多內(nèi)分泌腺體功能及影像檢查排查多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(MEN)的可能,結(jié)果回報(bào)：24 h尿兒茶酚胺-去甲腎上腺素641.2 pg/ml(0-600)；VMA 30.58 mg/24 h(0-13.5)，激素六項(xiàng)：黃體生成素10.22 mIU/ml(1.5-9.3)；雌激素 41.90 pg/ml(11.6-41.2)；甲狀旁腺素73.10 pg/ml(14-72)；24 h尿游離皮質(zhì)醇54.6 μg/24 h(3.5-45)，余檢驗(yàn)結(jié)果均未見(jiàn)異常。甲狀腺及甲狀旁腺彩超、頸動(dòng)脈血管超聲、腎動(dòng)脈彩超均未見(jiàn)異常。

結(jié)合各項(xiàng)臨床資料，補(bǔ)充臨床診斷：繼發(fā)性高血壓、左腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，經(jīng)給予鹽酸酚芐明術(shù)前準(zhǔn)備，胰島素泵調(diào)整血糖后，患者轉(zhuǎn)入我院泌尿外科在全麻下行腎上腺瘤切除術(shù)，術(shù)后患者一般狀態(tài)良好，心率約90次/分，血壓波動(dòng)在120-140/ 75-95 mmHg，血糖約6-13 mmol/L，未再給予降壓及降糖治療。術(shù)后病理回報(bào)：(左側(cè)腎上腺)嗜鉻細(xì)胞瘤，有壞死，局部呈彌漫性生長(zhǎng)，并見(jiàn)有融合呈片的大細(xì)胞巢，局部細(xì)胞有輕度異型性，浸潤(rùn)被膜、大血管壁及腎上腺周圍組織，脈管內(nèi)見(jiàn)腫瘤，考慮惡性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，(左腎)未見(jiàn)腫瘤，(輸尿管斷端及血管斷端)未見(jiàn)腫瘤。免疫組化染色結(jié)果：CgA(+)、Syn(+)、Ki67(1%+)、P53(-)、Calretinin(-)、CD34(+)、D2-40(+)、S-100(部分+)。出院后患者未用降壓、降糖藥物，平日空腹血糖約6-8 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖約8-10 mmol/L，血壓波動(dòng)在120-130/80-90 mmHg。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查FPG：7.61 mmol/L，HbA1c：7.6%，24 h尿兒茶酚胺-去甲腎上腺素19.69 μg/24 h尿(16.69-40.65)，激素六項(xiàng)：黃體生成素13.39 mIU/ml(1.5-9.3)；雌激素 41.53 pg/ml(11.6-41.2)，甲狀旁腺素68.2 pg/ml(14-72)。全身掃描未見(jiàn)異常放射性減低或濃聚影。基因檢測(cè)：未見(jiàn)SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2及MEN1、RET、CDKN1B等基因突變。

2 討論

本例患者以糖尿病為首發(fā)癥狀就診，因入院后發(fā)現(xiàn)血壓波動(dòng)較大，仔細(xì)追問(wèn)病史，發(fā)現(xiàn)病程中曾出現(xiàn)1次黑曚、頭暈、頭痛，伴有心悸、大汗淋漓、面色蒼白，測(cè)血壓220/120 mmHg，休息10分鐘后復(fù)測(cè)血壓將至92/49 mmHg。患者焦慮、易激動(dòng)，偶感心前區(qū)針刺樣疼痛，根據(jù)臨床線索提示臨床醫(yī)生應(yīng)警惕嗜鉻細(xì)胞瘤的可能。嗜鉻細(xì)胞瘤有其特殊的臨床癥狀，如高血壓及同時(shí)有頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征，此時(shí)嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷敏感性為89%-91%，但特異性卻為67% -94%。其他臨床表現(xiàn)較少，但也存在有以急性心肌梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)的病例[1,2]，此時(shí)臨床醫(yī)生易因缺少經(jīng)驗(yàn)而誤診為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死或重癥心肌炎等疾病；消化系統(tǒng)表現(xiàn)有不明原因的消化道出血，可能是由于嗜鉻細(xì)胞瘤釋放出過(guò)量的兒茶酚胺， 導(dǎo)致胃腸黏膜強(qiáng)烈收縮，從而引起消化道出血[3]；甚至存在以不明原因發(fā)熱為唯一臨床表現(xiàn)的嗜鉻細(xì)胞瘤，可能與瘤體產(chǎn)生一系列其他生物活性神經(jīng)肽類、激素及細(xì)胞因子并引起發(fā)熱相關(guān)[4]；而膀胱嗜鉻細(xì)胞瘤可表現(xiàn)無(wú)痛性血尿，典型臨床癥狀為排尿時(shí)出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓，表現(xiàn)為頭痛、心悸、大汗、眼花，甚至?xí)炟剩拍蚝髷?shù)分鐘緩解；約半數(shù)患者可有間歇性血尿，也有僅表現(xiàn)為肉眼血尿[5]。因此，診斷嗜鉻細(xì)胞瘤首先應(yīng)是定性診斷，即在發(fā)生上述癥狀的同時(shí)進(jìn)行相關(guān)激素的測(cè)定，以證實(shí)其高血壓是否因高兒茶酚胺分泌所致[6]。常用高效液相電化學(xué)檢測(cè)儀或ELISA的方法測(cè)定血、尿兒茶酚胺即去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、多巴胺(DA)及其代謝產(chǎn)物香草扁桃酸(VMA)、3-甲氧基腎上腺素(MN)和3-甲氧基去甲腎上腺素(NMN)的濃度[7-9]。李繼霞[10]進(jìn)行嗜鉻細(xì)胞瘤患者24 h尿液VMA測(cè)定實(shí)驗(yàn)，結(jié)果陽(yáng)性檢出率高達(dá)88%，進(jìn)而認(rèn)為在影像學(xué)檢查同時(shí)進(jìn)行VMA 的檢測(cè)，對(duì)診斷嗜鉻細(xì)胞瘤無(wú)疑是一項(xiàng)必要的手段。以平掃值29 HU或增強(qiáng)值54 HU作為閾值，有很高的特異度，敏感度也相對(duì)較高，平掃和增強(qiáng)CT值對(duì)于皮質(zhì)腺瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤的早期鑒別診斷有重要意義[11]。何明宸[12]認(rèn)為嗜鉻細(xì)胞瘤CT表現(xiàn)：外形常為圓形或橢圓形，偶可見(jiàn)分葉狀，邊界清楚。腫瘤密度與其大小相關(guān)，當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，病灶內(nèi)部可出現(xiàn)出血、壞死、囊變甚至可見(jiàn)鈣化。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤總的來(lái)說(shuō)相較于良性嗜鉻細(xì)胞瘤體積要大，嗜鉻細(xì)胞瘤直徑常大于2 cm，當(dāng)腫瘤直徑大于5 cm，呈分葉狀，伴液化壞死時(shí)，發(fā)生于腎上腺外且多發(fā)時(shí)可考慮惡性可能。根據(jù)腫瘤內(nèi)部壞死、囊變、出血情況的不同而表現(xiàn)出均勻或不均勻強(qiáng)化。本例患者24 h尿VMA水平增高，腎上腺CT平掃發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺可見(jiàn)團(tuán)塊影，大小約為70 mm×67 mm，形態(tài)不規(guī)整，密度欠均勻，平均CT約為30 HU，增強(qiáng)掃描后于病灶動(dòng)脈期可見(jiàn)多發(fā)點(diǎn)條狀強(qiáng)化，其內(nèi)低密度影未見(jiàn)強(qiáng)化，經(jīng)轉(zhuǎn)診泌尿外科行切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)支持左腎上腺惡性嗜鉻細(xì)胞瘤診斷。免疫組化染色結(jié)果：CgA(+)、Syn(+)、Ki67(陽(yáng)性率1%)、P53(-)、calretinin(-)、CD34(+)、D2-40(+)、S-100(部分+)。其中CgA 和Syn 是共同存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和腫瘤中的物質(zhì)，可作為診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志物。Syn 在正常腎上腺皮質(zhì)中陽(yáng)性表達(dá)率為25.0% (1/4)，而在腎上腺腫瘤組織中陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)92.8 % (64/69)，表明Syn 為腎上腺腫瘤的良好標(biāo)志物，可用于腎上腺腫瘤的診斷。CgA 在所有腎上腺髓質(zhì)腫瘤中均呈陽(yáng)性表達(dá)，而在腎上腺皮質(zhì)腫瘤中的陽(yáng)性表達(dá)率僅為5.56%，故出現(xiàn)CgA 陽(yáng)性可確定腎上腺腫瘤來(lái)源于髓質(zhì)[13]。嗜鉻細(xì)胞瘤除散發(fā)病例外，還可見(jiàn)于家族性以及多內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)，篩查基因有助于明確。韓戰(zhàn)營(yíng)[14]認(rèn)為進(jìn)行RET原癌基因的突變檢測(cè)有助于MEN-Ⅱ 型患者的篩查和確診。該患無(wú)相關(guān)疾病家族史，單基因遺傳病檢測(cè)報(bào)告示未發(fā)現(xiàn)其在范圍內(nèi)存在已知或疑似致病性基因(MEN1,RET,CDKN1B)突變，故屬散發(fā)病例。

本例經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：除典型嗜鉻細(xì)胞瘤三聯(lián)征外，患者可以糖尿病為首發(fā)癥狀起病，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，鑒別特殊類型糖尿病。若患者在糖尿病病程中有陣發(fā)性高血壓，伴有頭暈、頭痛、心悸、大汗淋漓、面色蒼白，情緒焦慮，應(yīng)考慮糖尿病伴嗜鉻細(xì)胞瘤的可能，應(yīng)盡早行超聲、CT檢查，同時(shí)對(duì)尿香草扁桃酸等生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，盡早對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤進(jìn)行定性、定位診斷。嗜鉻細(xì)胞瘤有良性與惡性之分，位于腎上腺的約占80%-90%，大多數(shù)為一側(cè)性，少數(shù)為雙側(cè)性或一側(cè)腎上腺瘤與另一側(cè)腎上腺外瘤并存。評(píng)估患者狀態(tài)后盡早進(jìn)行外科手術(shù)是治療嗜鉻細(xì)胞瘤的最好辦法，但因切除嗜鉻細(xì)胞瘤有一定危險(xiǎn)性，應(yīng)密切注意術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后患者狀態(tài)，做好術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后隨訪觀察。此外，還應(yīng)進(jìn)行嗜鉻細(xì)胞瘤和MEN的基因篩查，如有陽(yáng)性基因突變者還對(duì)家族成員進(jìn)行相關(guān)早期篩查和定期隨訪，如存在MEN相關(guān)基因突變還應(yīng)注意對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，篩查發(fā)生其他內(nèi)分泌腺瘤的情況及內(nèi)分泌腺體功能檢測(cè)，提高診治率。