骨保護素在慢性腎臟病的研究進展

閆孟林，張寶沖，李 平，顧春梅

(吉林大學第一醫院 腎病內科，吉林 長春130021)

骨保護素(OPG) 是TNFR超家族的一種可溶性的分泌型糖蛋白[1],主要由成骨細胞和血管內皮細胞生成，其他組織如心臟、腎臟、肝臟、脾臟等亦可分泌。OPG主要通過RANKL/RANK/OPG系統[2]、TRAIL信號通路[3]在骨代謝、免疫炎癥反應及心血管疾病中發揮重要作用，與糖尿病及其并發癥、骨質疏松、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病密切相關。近幾年,OPG在慢性腎臟病 (CKD) 患者骨代謝、心血管事件(CVE) 等方面的作用和機制已成為國內外研究的熱點。本文就目前OPG在CKD的研究進展作一綜述。

1 OPG的結構與功能

1.1OPG的結構

人類OPG基因位于染色體8q上，含有5個外顯子，成熟的OPG由380個氨基酸組成，不含有跨膜結構域，其N-端有4個富含半胱氨酸的結構區域，是核因子κB受體活化因子配體(RANKL)和TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)的結合位點，C-端含有2個TNFR超家族典型的死亡結構域及1個肝素結合位點。人體內的OPG主要以60 kDa單體或120 kDa二聚體兩種形式存在，且二聚體比單體更具有生物活性，囿于其大小，OPG在生理條件下，不太可能從腎小球濾過[4]。

1.2OPG的功能

OPG是κB受體活化因子(RANK)的競爭性抑制劑，可作為誘餌受體與RANKL高親和性結合，阻止RANKL激活RANK，抑制破骨細胞分化、活化和存活，從而抑制骨吸收、減少骨質流失、增加骨密度[2,5]。動物實驗研究發現，OPG基因敲除(OPG-/-)小鼠出現了嚴重的過早骨質疏松癥，但在注射重組人類OPG-Fc融合蛋白4周后，破骨細胞數目明顯減少，骨質密度顯著增加[6]。另外，OPG亦可以較弱的親和力與TRAIL相結合，防止其細胞毒性。TRAIL是一種腫瘤壞死因子相關配體，可在腎臟等多種組織中表達，通過與其死亡域受體DR4和DR5結合誘導細胞凋亡，參與血管損傷的發生發展。研究證明，OPG可通過與TRAIL結合抑制jurkat細胞株在培養過程中的凋亡[7]。此外，動物模型實驗表明，OPG可能是骨質流失和血管疾病之間的重要關聯者，在維持骨量與血管壁健康方面發揮調節作用。OPG可拮抗骨吸收刺激因子如PTH、IL-1β、TNF-α和1α,25-二羥基維生素D 3等介導的骨質吸收[8]，調節血清鈣、磷酸鹽水平，防止血管鈣化，亦可預防動脈粥樣硬化的發生[9]。Bucay等[10]發現約2/3的OPG-/-小鼠存在主動脈和腎動脈鈣化病變，亦有研究證實OPG-/-·ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊形成和血管鈣化程度明顯高于OPG+/+·ApoE-/-對照組[9]。有學者認為，OPG/RANKL/RANK系統是血管鈣化的中心環節，血管內皮細胞分泌的RANKL與其受體RANK結合后，誘導血管平滑肌細胞向成骨樣細胞表型分化，表達或釋放骨基質蛋白，促進血管鈣化發生，而OPG可以通過中和RANKL對抗其血管鈣化作用，防止動脈損傷，改善內皮細胞功能[11,12]。

2 OPG與CKD

大量臨床試驗證實，CKD患者中血清OPG水平顯著升高[13-17]。在T2DM患者中，血漿OPG水平與FBG、HbA1c、log(UAER)、hsCRP呈正相關，且與微血管損傷和內皮功能障礙有關[13]，提示OPG在DN發生、發展過程發揮一定作用。另外，血清高OPG水平亦與高齡、高hs-CRP、高PTH、高磷以及低鈣、低蛋白血癥、低血紅蛋白量、低1α,25-二羥基維生素D 3相關[17-19]，除與上述CKD危險因素相關外，隨著腎小球濾過率下降，血清OPG水平逐漸升高，并且與CKD患者的全因死亡率有關[16,20,21]。此外，實驗研究發現，血清OPG水平升高可以上調與腎臟損害相關分子(如IL-6 、MCP-1、TGF-β)的表達[14]，因此，OPG不僅是CKD的危險標志物，也可能是CKD漸進發展的危險因素。

2.1OPG與CKD-MBD

礦物質和骨代謝異常是影響CKD患者生存的重要因素之一，在CKD早期即可發生。2006年KDIGO定義CKD-MBD為 CKD導致的礦物質及骨代謝異常綜合征,具有以下一項或多項表現:(1) 鈣、磷、甲狀旁腺激素或維生素D代謝異常;(2)骨轉化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常;(3)心血管或其他軟組織鈣化。有研究發現，CKD患者血清OPG水平在CKD的早期階段即可顯著升高，早于傳統血清骨代謝生化指標如Ca、P、ALP、iPTH、降鈣素等的變化，且與血清P、iPTH呈正相關，與非透析患者股骨沃德氏三角的骨密度呈負相關[16]，可作為CKD-BMD早期診斷的非侵入性生物標志物。Crisafulli等[22]也發現血清OPG水平升高的血液透析患者腰椎和髖部骨密度明顯下降，OPG水平的增加可能是對骨質流失的代償性反應。另外，體外研究發現PTH可以抑制成骨樣細胞的OPG mRNA表達，同時刺激RANKL mRNA生成，使得OPG/RANKL比值下降，破骨細胞分化、活化，骨質重吸收增強[23]，可見，OPG在PTH介導的腎性骨病中發揮重要作用，是CKD患者骨、礦物質代謝的潛在關聯者。此外，與動物研究顯示的OPG具有血管保護作用相反，OPG水平在人類鈣化的血管組織 (包括血管壁和心臟瓣膜) 中明顯升高[18,24,25]，可以作為血管鈣化過程的生物標志物。在CKD中，血管鈣化與CKD患者心血管死亡率的增加有關，早期發現骨外鈣化至關重要，而骨活檢或計算機斷層掃描并不能發現早期軟組織和動脈血管中鈣化的出現，因此，早期測定CKD患者血清OPG水平是一個很有應用前景的指標。

2.2OPG與CVE

心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因。同時，CKD患者也是心血管事件(CVE)發生的高危人群。研究表明，在包括CKD患者在內的許多患者中，血清OPG水平升高與心血管不良結局之間存在明顯關聯[17,21,24,26]。一項對普通人群進行的長達12年的隨訪隊列研究發現，血清OPG濃度與未來發生心肌梗死、缺血性心臟病、缺血性腦卒中的風險和全因死亡率獨立相關[26]。在心血管疾病的發展過程中，內皮細胞損傷引起的的血管內皮功能障礙是血管疾病發生、發展的基礎，而OPG與血管內皮細胞存活、凋亡和炎癥反應的調節有關[27]。Yilmaz等[17]對291例非透析各期CKD患者進行了為期近4年的隨訪研究中，發現血清OPG水平與FMD(血流介導的血管擴張功能，是評估血管內皮功能的標準非侵入性檢查)顯著相關，是致死性和非致死性CVE的獨立危險因子。而且在評估CKD患者心血管風險的危險因素中加入OPG后可進一步提高預測CVE的準確性。Nascimento等[21]研究也證實在高齡CKD患者中，血清OPG水平與動脈內-中膜厚度(IMT)呈正相關，可評估動脈粥樣硬化的嚴重程度，這可能與高水平的OPG可上調內皮細胞對TNF-α的敏感性導致單核細胞遷移到血管內膜有關[21]。另外，許多證據表明，OPG是骨-血管軸的重要紐帶，與血管鈣化密切相關。Morena等[28]研究發現，在血管鈣化危險因素中，血清OPG水平是評估冠狀動脈鈣化的最強預測因子，OPG>7.577 pg/L的值可預測CKD患者冠狀動脈鈣化的存在。Scialla等[19]發現CKD患者OPG水平與脈搏波速度之間有很強的關聯性，血清OPG水平最高的CKD患者的主動脈脈搏波速度(PWV)比最低水平的患者高10%，與Lee等[29]的實驗結果相似。說明血清OPG水平與動脈僵硬度密切相關，可能是預測血管僵硬度的臨床生物標記物，有助于評估CKD患者血管鈣化事件的風險。因此，OPG水平與CKD患者的死亡率相關，主要是因為增加了CVE風險。血清OPG相關的高CVE風險率可能是因為OPG不足以抑制RANKL升高的活性而代償性增高的結果，以對抗血管損傷、動脈粥樣硬化及血管鈣化，也可能OPG水平升高是血管損傷的一種危險因素，確切的機制仍需大量研究證實。

2.3OPG與血液透析

血管狹窄引起的血管通路障礙是血液透析(HD)患者的主要并發癥,也是HD人群發病和住院的主要原因之一[30]。有研究發現，血清OPG水平在存在動靜脈內瘺(AVF)狹窄的HD患者中明顯升高，逐步線性回歸分析結果亦表明血清OPG水平是HD患者AVF狹窄程度的重要預測因子[31]。同時，對于CKD患者預后，較高的血清OPG水平是HD患者新發心血管事件的獨立預測因子，與心血管死亡及全因死亡率呈正相關，是預測HD患者死亡率的獨立危險因素[29,32]。

2.4OPG與腎移植

血清OPG水平與腎功能呈負相關，隨著腎移植術后腎功能的改善而逐漸下降[33]。研究發現，腎移植受者的血清OPG水平與其預后密切相關。Ueland等[27]對172例腎移植患者隨訪研究發現，血清OPG水平最高的患者組心血管事件死亡率比最低水平的患者組高8倍，全因死亡率則高6倍，認為早期測量移植后血清OPG水平是一種非常重要的獨立預測因素，可以預測腎移植受者未來(7-9年)的心血管死亡率或全因死亡率。同時，血清OPG水平亦與移植后移植腎失功及移植腎功能密切相關[34]。亦有研究結果得出，腎移植受體的血清OPG水平與其外周動脈疾病(PAD)發病率呈正相關，當OPG>7.117 pg/L時可高度預測PAD的存在[35]。對于OPG與移植腎預后的關系，還需要更多的臨床及實驗數據支持。

3 結語

OPG作為連接骨-血管軸的橋梁，與CKD患者礦物質和骨代謝紊亂、心血管事件、AVF狹窄、腎移植預后等密切相關，監測血清OPG水平可以早期發現CKD患者CKD-MBD的存在，提高預測CVE的準確性以及評估腎移植預后。但OPG在骨-血管軸發病機制中的作用尚不完全清楚，目前仍需要更多的臨床試驗研究及數據為OPG用于腎臟疾病的診斷和防治提供理論支持。