ROS1陽性肺鱗癌1例并文獻復習

梁茂麗 周亮 朱蕾 張建勇（通訊作者）

（遵義醫學院附屬醫院呼吸二科 貴州 遵義 563003）

肺鱗癌是非小細胞肺癌的一種常見類型，發生率占其25%到30%[1]；近年來，國內外針對非小細胞肺癌驅動基因的分子靶向治療取得了顯著的臨床進展，但這主要集中在對肺腺癌的治療，EGFR-TKI或ALK-TKI已成為EGFR突變陽性或ALK陽性患者的標準一線治療方案。而針對肺鱗癌的分子靶向治療研究明顯滯后，尚無有效的分子靶向藥物應用于臨床。目前ROS1陽性肺鱗癌國內外報道較少，現將我院收治的1例ROS陽性SCCL患者的臨床資料報道如下，并檢索國內外相關文獻報道，對SCCL患者進行ROS1檢測的必要性及靶向藥物克唑替尼治療ROS1陽性的肺鱗癌的可能進行分析，為肺鱗癌的靶向治療探索提供一種新的思路。

1.臨床病例：

患者女性，72歲，否認吸煙史，主因“反復咳嗽、咳痰、氣促2余年，再發加重2月”于2017-12-22入院；胸部CT平掃+增強提示：左肺下葉前內基底段占位并阻塞性肺炎，占位內有不均勻強化；上腹部CT平掃+增強：未見異常；MRI顱腦平掃+增強：未見異常；全腹彩超、全身骨ECT未見異常；纖維支氣管鏡：左主支氣管管腔輕度狹窄，左上葉管腔明顯狹窄，左下葉開口重度狹窄，鏡端未能進入難以窺見上下葉遠端支氣管結構；纖維支氣管鏡下診斷：左側支氣管肺癌，考慮非小細胞肺癌；支氣管鏡肺泡灌洗液涂片（左下葉黏膜）見惡性腫瘤細胞，考慮非小細胞肺癌；肺泡灌洗液液基細胞學：可見DNA倍體異常細胞（≥3個）；支氣管組織活檢病理：（左）肺非小細胞癌，免疫組化：肺鱗癌，CK5/6（++），CK7（+），Napsin-A（-），P40（+），P63（+），TTF1（-）；病理標本分子病理檢測（ARMS-熒光PCR）：EGFR/ALK/ROS1測定：Exon-32、34融合，余均為野生型（Exon-32、34融合為ROS1基因融合的一種）；臨床分期為：T3N0M1；胸外科?？茣\建議：行左全肺切除或隆突切除術，家屬拒絕；本擬進一步行放化療，家屬拒絕，遂予抗感染、止咳化痰等治療，后癥狀好轉出院。該患者出院后未在復診。

2.討論

肺鱗癌作為非小細胞肺癌的主要病理類型之一，其發病率僅次于肺腺癌，約占NSCLC的25%～30%[1]，針對肺鱗癌，分子靶向治療的研究明顯滯后；探究肺鱗癌的分子靶向基因，進而對其進一步的分子靶向治療提供可能對于肺鱗癌來說十分有意義?；趫蟮牢铱剖罩蔚腞OS1陽性肺鱗癌患者1例，同時結合目前國內外相關報道針對ROS1在肺鱗癌中的意義進行探究，為肺鱗癌的靶向治療探索提供一種新的思路。

ROS1基因是一種原癌基因，其融合、過表達和突變可以激活下游多條致癌信號通路，包括PI3K/AKT/mTOR、STAT3等[2]；研究表明該基因與多種惡性腫瘤的發生發展相關，包括：卵巢癌、膽管細胞癌、胃癌等[3]。此外，該基因與非小細胞肺癌的發生發展亦相關[4]；ROS1因與ALK氨基酸序列具有高相似性，二者激酶催化區的ATP結合位點也具有高同源性高達，研究表明ALK-TKI克唑替尼對于ROS1陽性肺腺癌患者具有顯著的抗腫瘤療效，目前克唑替尼治療ROS1陽性肺腺癌已得到FDA批準。

既往研究顯示ROS1陽性非小細胞肺癌主要為中年、非吸煙或輕度吸煙、肺腺癌患者[5]；在肺鱗癌中的發生極為罕見，本文報道病例為ROS1陽性肺鱗癌，檢索國內外文獻，國內尚未見報道，國外報道的病例僅2例；在Shaw等關于克唑替尼在ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者1期擴展臨床研究中，納入的53例ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者，其中僅包括1例肺鱗癌患者，這也是目前第一例用克唑替尼治療肺鱗癌，這項研究中，對這一例肺鱗癌患者雖沒有列出具體情況，但仍指出該列患者對克唑替尼有治療反應，但反應時間較短[6]。Cécilia Gibelin等報道了利用克唑替尼治療ROS1陽性肺鱗癌的第二例病例，這是一位43歲否認吸煙史的晚期肺鱗癌女患，起始采用順鉑/吉西他濱化療，3個周期后因無法耐受，改為卡鉑和紫杉醇化療，起始腫瘤穩定，但約第4個周期時腫瘤原發灶開始進展，后對該患者使用crizotinib（250mg/bid）治療，在兩周內，患者出現咳嗽、胸痛等癥狀明顯好轉，隨著治療的進行，胸部CT提示局部病灶對克唑替尼也起到了較好的反應；而后隨訪直至該病例的發表（約10個月）患者腫瘤未在進展[7]。結合本文報道的病例及國外報道的2例病例，這3例患者均無吸煙史，這也符合既往對于ROS1陽性NSCLC的臨床特征，這提示著對于非吸煙肺鱗癌患者ROS1檢測意義重大。從國外報道的2例病例來看，克唑替尼對于這兩例ROS1陽性肺鱗癌的治療中都得到了明確的療效，這提示著ROS1可能為肺鱗癌的分子靶向靶點，但目前病例數較少，ROS1是否同樣為肺鱗癌其中一類分子亞型，它是否可能成為肺鱗癌的分子靶向治療靶點，這都有待于進一步的研究。