1例多部位泛耐藥鮑曼不動桿菌重癥感染患者的用藥分析及藥學監護

馬 靜，徐家兵（南京市大廠醫院藥劑科，江蘇 南京 210044）

鮑曼不動桿菌是唯一存活于皮膚的條件致病菌，廣泛分布于醫院環境中，是院內感染的重要致病菌之一，而不宜的抗菌治療是鮑曼不動桿菌感染致死率增加的獨立危險因素[1]。因其強大的獲得耐藥性，更是成為世界范圍內許多重癥醫學科（ICU）治療的難點[2-3]。而泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug resistantAcinetobacter baumannii，XDRAB）的不斷出現，給臨床治療帶來了新挑戰。顱內合并肺部感染的

XDRAB重癥感染患者，治療難度相當大，ICU的醫師雖然有著極其豐富的專業治療經驗，臨床藥師也可以通過自身專業藥學知識為患者、醫師提供服務。筆者以我院收治的1例顱內和肺部泛耐藥鮑曼不動桿菌重癥感染患者為例，探討臨床藥師如何參與其中，達到個體化治療的目的。

1 病例概況

患者，女性，65歲，因“車禍致顱腦損傷出血13 d，高熱3 d”于2017年6月2日入住我院ICU，既往無其他特殊病史。5月21日發生車禍，情況嚴重，立即入當地醫院ICU治療，因顱內出血進行性增加，5月22日在全麻下行“左側額顳頂部血腫清除+去骨瓣減壓術、后顱凹血腫清除術+去骨瓣減壓術”。病程中患者一直有發熱，體溫波動在38 ℃左右，5月27日又因氣道內痰液多行氣管切開。近3日出現高熱，最高40 ℃，無寒戰。頭部引流管處滲出較多，抗感染同時予以行腰大池引流術后，轉入我院ICU進一步治療。

入院查體：T 37.1 ℃，HR 91次·min-1，R 26次·min-1，BP 137/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志淺昏迷，氣管切開，保留右頸內靜脈導管一根、腰大池引流管一根、尿管一根，左額顳頂部骨窗區壓力高，后枕部手術切口有淡黃色液體滲出，左側瞳孔直徑5 mm，右側瞳孔直徑3.5 mm，光反射存在，頸強直，氣管居中，胸部肋骨固定帶固定中，兩側胸部可及骨擦感，雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音低，可聞及濕啰音，移動性濁音（–），疼痛刺激雙上肢呈過伸，雙下肢體有屈曲，肌張力可，左巴氏征（+）。

輔助檢查：胸腹部CT（5月24日）：兩側多發肋骨骨折伴兩肺挫傷、右側液氣胸、左側胸腔積液，部分腰椎橫突骨折（L1、L2、L3左側橫突），左側第5-12、右側第1-8肋骨骨折，部分斷端成角，右側肩胛骨骨折。頭顱CT（5月26日）左側額顳頂葉腦挫傷腦內血腫、小腦挫傷處于吸收期，左額顳頂葉腫脹明顯，小腦腫脹，大腦中線右偏，環池、鞍上池結構欠清。血常規（5月29日）：WBC 18.66×109·L-1、N% 76.0%；PCT（降鈣素原，5月29日） 0.3 ng·L-1。腦脊液常規（5月31日）：腦脊液紅細胞15 ～ 30個·μL-1、腦脊液透明度（微濁）、潘氏試驗1+、有核細胞計數1589×106·L-1；腦脊液生化（5月31日）：葡萄糖0.27 mmol·L-1、酸性糖蛋白＜ 35.0 mg·dL-1、腺苷脫氨酶7.3 U·L-1、丙氨酸氨基轉移酶12 U·L-1、門冬氨酸氨基轉移酶65 U·L-1、肌酸激酶51.0 U·L-1、氯化物124.7 mmol·L-1、乳酸脫氫酶1297 U·L-1、蛋白定量178.21 mg·dL-1、乳酸9.73 mmol·L-1。血常規（6月2日）：WBC 21.42×109·L-1、N% 92.5%。PCT ＜ 0.05 ng·mL-1。血氣分析（6月2日）：pH 7.462；PCO226.1 mm Hg；氧分壓（測定）110.9 mm Hg；氧飽和度（測量）98.7%；碳酸氫根濃度18.8 mmol·L-1；氧合指數336.0 mm Hg。血肌酐（6月2日）67 μmol·L-1。

入院診斷：車禍多發傷；特重型顱腦損傷，左側額顳頂部硬膜下血腫，后顱凹血腫，左側額顳頂部血腫清除術+后顱凹血腫清除術+去骨瓣減壓術后，腦疝，枕骨骨折；顱內感染；多發肋骨骨折，兩肺挫傷，胸腔積液，肺部感染ARDS（輕度）；肩胛骨骨折；腰椎橫突骨折。

2 主要治療經過

入院后完善相關檢查，維持腦灌注，控制血壓，甘露醇及3%氯化鈉脫水降顱壓，維持液體負平衡；營養腦神經，預防癲癇、深靜脈血栓、褥瘡、尿崩及高熱等并發癥；行腦脊液常規、生化及微生物學標本檢查，考慮患者顱內感染、肺部感染明確，但病原菌未明，先給予美羅培南（2.0 g，q 8 h）、萬古霉素（1 g，q 12 h）經驗性抗感染。6月4日患者腦脊液培養結果示陰性桿菌感染，同時當地醫院痰培養回報XDRAB，停用萬古霉素，改用頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 8 h）聯合美羅培南（2 g，q 8 h）抗感染治療。6月5日兩次腦脊液培養和痰培養均檢出XDRAB，藥敏結果均顯示：對阿米卡星、碳青霉烯類、喹諾酮類、抗假單胞菌屬青霉素類、三四代頭孢均耐藥，僅對米諾環素、復方新諾明中介；同時患者在丙戊酸鈉持續靜脈泵入情況下，癲癇仍間斷發作，臨床醫師請臨床藥師會診。臨床藥師建議給予米諾環素、美羅培南聯合頭孢哌酮舒巴坦抗感染，增加丙戊酸鈉劑量或換其他抗癲癇藥物，患者未接受該抗菌方案，遂按臨床藥師協助醫師優化后的抗感染方案給藥，同時丙戊酸鈉加量。在6月7日病情仍危重的情況下患者主動要求出院。

3 臨床藥學監護

3.1 判斷患者顱內、肺部培養出的XDRAB是否為致病菌

由于鮑曼不動桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫院環境，尤其易在呼吸道、泌尿生殖道等部位定植，因此呼吸道標本培養出的鮑曼不動桿菌尤其要區別定植菌還是致病菌[2]。顱內感染、肺部感染鮑曼不動桿菌高危因素主要有外傷、入住監護室、氣管切開等侵入性操作、術后留置引流管等[4-5]。

該患者為老年女性，行顱腦血腫清除術，術后放置引流管持續引流腦脊液；因顱內感染行腰大池引流術；因氣道內痰液多行氣管切開；入住ICU數天等，該患者具有鮑曼不動桿菌感染的多個高危因素。同時，痰標本、腦脊液標本均排除污染可能，且兩樣本連續兩次培養均提示XDRAB感染，藥敏結果均顯示對阿米卡星、碳青霉烯類、喹諾酮類、抗假單胞菌屬青霉素類、三四代頭孢耐藥，僅對米諾環素、復方新諾明中介。臨床藥師基本可以判定，XDRAB是導致患者顱內及肺部感染的致病菌。

3.2 確立抗感染方案

患者在確診感染后，在未獲得細菌培養結果前提下，臨床經驗性給予美羅培南聯合萬古霉素治療（廣泛覆蓋G+、G-菌等），按照文獻[3,6]確立治療方案。兩藥在治療顱腦感染時，均可透過血腦屏障，在肺部也有良好的分布，且劑量適宜，一般可獲得良好的臨床療效，初始治療方案合理。

6月4日患者腦脊液培養結果示陰性桿菌，同時當地醫院痰培養回報XDRAB，考慮陰性菌感染可能性大，立即停用萬古霉素，加用頭孢哌酮舒巴坦繼續抗感染治療。在沒有確定XDRAB為致病菌前，該方案也是合理的。

治療方案調整后，患者體溫仍居高不下，相關感染指標提示重癥感染，同時確定XDRAB為致病菌的前提下，臨床藥師根據相關專家共識、文獻并結合患者病情特點，建議調整抗感染治療方案，具體如下：《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀》[3]（以下簡稱共識解讀）中明確指出XDRAB感染常采用兩藥聯合方案，兩藥治療效果不佳可采用三藥聯合方案，考慮到價格及獲得難易等，國內多以頭孢哌酮舒巴坦（其中舒巴坦常用劑量為4.0 g·d-1）作為基礎的聯合方案。對于顱內感染若靜脈給予抗菌藥物療效欠佳時，在盡可能去除引流管及分流裝置的前提下，還可以考慮使用鞘內注射[5]。

該患者病程中引流管一直有黃色液體滲出，伴有異味，提示不可以拔除引流管使用鞘內注射。且選用的抗菌藥物應盡可能在顱內和肺部均有足夠的分布或至少一個部位有效。原方案中的頭孢哌酮舒巴坦，尤其是舒巴坦在肺部和顱腦均有很好的覆蓋；美羅培南在2.0 g，q 8 h的劑量下，也有足夠的藥物劑量通過血腦屏障，但患者感染仍未控制，一則與XDRAB對兩藥耐藥有關，二則可能是藥物劑量不足。該患者的藥敏結果顯示XDRAB對美羅培南、哌拉西林他唑巴坦耐藥（可以推斷對頭孢哌酮舒巴坦也耐藥），抑菌圈均為6 mm（兩者耐藥評判標準分別為≤14 mm、≤17 mm），且近幾年國內細菌耐藥監測結果顯示[7]，鮑曼不動桿菌對這兩種抗菌藥的耐藥率不斷升高，尤其對于碳青霉烯類耐藥率＞ 50%，但有文獻[8-9]指出臨床可通過增加給藥次數，加大給藥劑量，延長滴注時間等策略來增強其臨床治療有效率。有研究[10]顯示頭孢哌酮舒巴坦與米諾環素聯用，在臨床療效及細菌清除上有一定優勢。

因此臨床藥師提出可行方案如下：①抗菌藥物在原有基礎上加用米諾環素；②沿用原方案，但加大頭孢哌酮舒巴坦靜脈給藥劑量，再根據PK/PD特性，調整抗菌藥物給藥方式，以延長PK/PD指數%fT ＞ MIC（血藥濃度＞ MIC的時間）。

對于臨床藥師提出的兩個給藥方案，臨床醫生認為方案一為最佳方案，但患者拒絕。故臨床藥師考慮如何將方案二進行優化以使療效最大化。

3.3 美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦給藥方案優化的分析

美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦均為時間依賴性抗菌藥物，用于治療多重耐藥菌或（和）重癥感染%fT＞ MIC需達到90%以上方可達到良好的殺菌效果[11-12]。提高顱內和肺部的血藥濃度，延長%fT ＞ MIC的方法如下：增加給藥劑量、延長單次輸注時間、增加每日給藥次數（不增加藥物總劑量）。

首先，本患者為XDRAB感染，其MIC比較高，常規劑量難以有效，必須在安全范圍內盡可能給予最大劑量。臨床藥師建議頭孢哌酮舒巴坦每日給予最大劑量12.0 g（相當于舒巴坦4.0·d-1、頭孢哌酮8.0 g·d-1）；美羅培南已用到最大劑量，無需調整。

其次，有不少研究[8,11-12]表明兩藥的療效雖可隨著靜脈輸注時間的增加而提高，但需考慮隨時間延長藥品的穩定性，碳青霉烯類較β-內酰胺類抗菌藥物穩定性好。但參照文獻[13]和說明書建議頭孢哌酮舒巴坦必須臨用臨配，盡快用完；美羅培南可泵入。2.0 g的美羅培南至少需要100 mL溶媒稀釋，最終治療方案優化為頭孢哌酮舒巴坦（3.0 g，q 6 h）、美羅培南（2.0 g，q 8 h），每次輸注時間延長至1 h。

3.4 臨床藥師的藥學監護切入點

患者為肝腎功能正常的老年女性，既往無基礎疾病，抗菌藥物使用劑量較大，需要注意肝腎功能，避免藥物性肝腎損傷出現。顱內感染合并肺部感染治療時程長，還需注意避免長期使用導致的抗生素相關性腹瀉、維生素K缺乏等。監測大便情況、凝血功能，若出現腹瀉、維生素K缺乏，應對癥治療。對本患者，臨床藥師還建議醫護人員加強局部換藥，促進痰液排除，積極進行沖洗和引流。

該患者顱腦術后出現癲癇，使用丙戊酸鈉持續靜脈泵，患者仍間斷癲癇發作。主要原因可能是丙戊酸鈉和美羅培南存在藥物相互作用。美羅培南可以顯著降低丙戊酸鈉的血藥濃度，導致癲癇發作（復發），國內外已均有報道[14-17]。美羅培南、丙戊酸鈉說明書均明確指出避免兩者使用，若實在不能避免，應在密切監測丙戊酸的血藥濃度下使用美羅培南。該患者手術已多日，既往無癲癇病史，病程中癲癇發作與兩藥合用有很大關聯性。臨床藥師建議增加丙戊酸鈉劑量，或換用其他抗癲癇類藥物（如左乙拉西坦、卡馬西平等）。醫師采納臨床藥師意見，丙戊酸鈉在原有泵入基礎上，增加10 mL，q 8 h胃內注入后，患者癲癇未再發作。

4 討論

本例患者為多部位的XDRAB感染，病情嚴重、情況復雜。這類感染的患者病情進展快、感染難控制、致死率高等，必須盡早治療。臨床藥師應協助臨床醫師優化治療方案，減少藥品不良反應的發生，同時降低患者費用、提高治療效果等。綜上，臨床藥師需不斷提高專業素質、學術水平，才能更好的參與臨床，為臨床服務。通過會診，不斷吸取經驗，加強臨床思維訓練，以更好的為患者提供專業的藥學服務。

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