兒童糖原累積癥XIV型1例

朱紫瑤 陳陽 徐志偉

作者單位：325027 溫州醫科大學附屬第二醫院兒童感染科

患兒男，3歲。因“發現肝功能異常1周余”于2016年12月26日收住入院。1周余前患兒體檢時發現轉氨酶升高，無皮膚、鞏膜黃染，無皮膚出血點、瘙癢，無陶土樣大便，無嘔吐、腹瀉。本院門診考慮“肝功能損害”予肝泰樂片等口服藥物治療，復查轉氨酶仍高于正常、銅藍蛋白降低，擬“肝豆狀核變性”收住本科。患兒曾有“腭裂、小下頜畸形”病史，2014—2015年期間曾2次行軟腭裂手術，現腭裂已治愈。否認既往驚厥病史，否認兩系三代內有遺傳性疾病及遺傳傾向性疾病史。入院時查體：神志清，精神可，身材矮小，圓臉，四肢瘦弱，面色尚紅潤，皮膚、鞏膜無黃染，全身未見皮疹及出血點，咽無充血，上腭可見手術瘢痕；兩肺呼吸音清、對稱，未聞及干濕性啰音，心音中，律齊，未聞及病理性雜音；腹稍膨隆，無壓痛、反跳痛，肝肋下4.0cm，質軟邊銳，無壓痛，脾肋下未及，未及包塊；肌張力正常，四肢肌力Ⅴ級，病理征（-），四肢活動可。輔助檢查：ALT 123U/L，AST 388U/L，空腹血糖 2.04mmol/L，甲胎蛋白 57.89ng/ml，銅藍蛋白0.108g/L，血氨、血常規、抗核抗體系列、抗雙鏈DNA、血氣分析、微量元素、EB病毒抗體、肝炎病毒系列、TORCH系列均未提示異常。腹部超聲檢查示：肝臟偏大伴回聲改變；胸部X線攝片提示：兩肺、心、膈未見明顯異常；顱腦MRI：右側顳部蛛網膜囊腫?；驒z測：c.217delC（p.F39Lfs*29），該樣本分析到PGM1基因有1個純合突變：c.217delC（缺失胞嘧啶），導致氨基酸改變p.F39Lfs*29（移碼突變）。該變異不屬于多態性位點，在人群中發生率極低。經家系驗證分析，受檢人之父該位點雜合變異，受檢人之母該位點無變異；該位點為疑似致病性變異。因此該患兒診斷為糖原累積癥（glycogen storage disease,GSD）XIV型，并予“玉米淀粉”飲食，復方甘草酸苷針、葡醛內酯片保肝降酶，葡萄糖酸鋅顆粒減少銅吸收等治療，復查轉氨酶較前降低出院。后門診定期隨訪，復查轉氨酶正常范圍，銅藍蛋白升至正常。

討論 GSD是一類由于在糖原合成或水解過程中先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病，依據所缺陷酶的不同分為多種亞型，各亞型臨床表現不同，預后也相差甚遠。而GSD XIV型又是其中一種罕見而特殊的類型。GSD XIV型屬于PGM1缺陷性疾病中的一種[1-2]，是由于PGM1基因位點突變所導致的常染色體隱性遺傳疾病，是一種先天性蛋白質N-糖基化障礙所致疾病[3]。由于PGM1基因位點的突變，導致患兒表達的PGM1缺失[2]，使6-磷酸葡萄糖和1-磷酸葡萄糖之間的可逆轉化不能有效進行[3-5]，從而致病。該病的臨床表現繁多，包括懸雍垂裂、腭裂、Pierre-Robin綜合征、肌肉無力、擴張型心肌病、生長遲緩、肝病、低血糖發作[4]、惡性高熱、低促性腺素、性功能減退[3]等。Tegtmeyer等[6]研究表明生后即發現有懸雍垂裂很可能是該病的一個早期線索，因此發現以上特征的新生兒需警惕該病。此外，該類型GSD可以有精神運動發育遲緩的臨床表現，但該病不累及中樞神經系統[5]，這可能是因為該病患者在大腦中存在可代替PGM1功能的同工酶[6]，目前尚未被證實。該病的嚴重程度及預后主要取決于心臟及肌肉的受累程度[4]。

本例患兒為3歲男童，以發現肝功能異常為主訴就診，既往曾有“小下頜畸形、腭裂”病史，血生化提示轉氨酶升高、低血糖，腹部超聲提示肝臟偏大伴回聲改變，基因檢測提示PGM1基因突變，因此診斷GSD XIV型明確。此外，在確診后，該患兒改“玉米淀粉”飲食后門診復查轉氨酶降至正常，也驗證了該診斷。

目前對于GSD XIV型尚無特效治療藥物，但Morava等[7]發現給予該類患者口服D-半乳糖0.51g/（kg·d），可改善肝功能和內分泌功能，降低心率和低血糖發作頻率，提高活動耐量等，并且目前尚未發現不良反應。也有研究發現，口服生“玉米淀粉”后，因其在腸道停留時間長，消化吸收較慢，緩慢釋放葡萄糖，可在6h內維持血糖在正常范圍[8]。但也有學者認為口服半乳糖治療本病是否有效，仍需進一步驗證[6]。

另患兒門診輔助檢查提示轉氨酶升高、銅藍蛋白降低，擬“肝豆狀核變性”收住入院。但患兒家長否認兩系三代內有遺傳性疾病及遺傳傾向性疾病史，否認類似肝功能異常病史，查體無KF環、神經系統及其他系統受累表現，入院后血清銅水平未提示異常，顱腦MRI未提示肝豆狀核變性相關性改變，基因檢測未發現相關致病基因，因此肝豆狀核變性診斷依據不足。至于該患兒銅藍蛋白降低原因考慮如下：血漿銅藍蛋白是一種含有銅原子的血清糖蛋白，主要由肝細胞合成[9]。有研究表明在肝功能受損，尤其是在肝功能衰竭時銅藍蛋白水平可發生不同程度地下降[10]，肝細胞數目的減少也可使血清中銅藍蛋白降低[11]。該患兒患有GSD可導致肝功能受損，可能導致銅藍蛋白合成、分泌障礙，從而使血清銅藍蛋白水平降低。

通過對本例患兒的診治提示銅藍蛋白降低并非肝豆狀核變性特征性表現，因此若在臨床工作中發現患兒同時有轉氨酶升高及銅藍蛋白降低表現，亦需考慮GSD可能。除此之外，合理利用輔助檢查如基因檢測等，亦有利于疾病的診斷。