多程伽瑪刀治療腦轉移瘤相關腦損傷臨床分析

王世秀 鄧軍吉 馮坤 劉瑞文

(濰坊市中醫院放療科，山東 濰坊 261041)

放療是目前治療腫瘤的主要手段之一，其在損傷腫瘤細胞的同時還不可避免損傷照射范圍內的正常組織，從而引起相應的放射性損傷，其中以神經系統損傷最為常見，并且發生率隨著患者生存時間的延長而增加，從而嚴重影響患者生活質量。據文獻[1]報道，放射性腦病大多發生在放療后3個月甚至更長時間后，發生率約為3%～24%，現將我科2012年1月至2015年12月診治的4例放射性腦損傷病例報道如下。

1 臨床資料

患者1，男，52歲，因“右肺癌腦轉移”入院，右肺穿刺病理：中低分化腺癌，給予全腦放療(4 000 cGy/20次)后腦轉移瘤局部加量放療(2 000 cGy/10次)，復查顱腦磁共振成像(MRI)行療效評價示完全緩解，之后定期行多周期化療。8個月后因“惡心”入院，行顱腦MRI提示右側顳葉新發轉移瘤，遂給予右側顳葉轉移瘤伽馬刀治療(周邊劑量3 600 cGy/8次，50%等劑量線包繞病灶)。放療結束后4個月復查顱腦MRI提示右側顳葉進展，遂再次給予該轉移瘤伽馬刀治療(周邊劑量3 500 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)。3個月后復查顱腦MRI提示右側顳葉轉移瘤較前明顯增大，壓迫中線，水腫帶明顯，遂轉入神經外科行手術切除，術后病理：送檢組織見多灶性壞死區，部分血管淀粉樣變性，少許炎癥細胞浸潤，未見明顯腫瘤細胞。術后4個月復查顱腦強化MRI可見環形糟糠樣強化，范圍較前增大，中線壓迫較手術前有所緩解，遂后行顱腦波譜分析提示右側顳枕葉壞死性病變。

患者2，男，因“發現左肺及顱腦占位”入院，左肺穿刺病理：腺癌，給予腦轉移瘤伽瑪刀治療(周邊劑量2 400 cGy/8次，50%等劑量線包繞病灶)后于當地醫院行全腦放療(4 000 cGy/20次)，后定期行多周期化療，定期復查顱腦MRI療效評價示穩定。放療后8個月復查顱腦MRI提示顱腦病灶進展，于外院再次行伽瑪刀治療2 800 cGy/7次，6個月后復查顱腦MRI提示右側顳葉腫瘤較前增大，水腫帶明顯，遂行手術切除，術后病理：星形細胞瘤Ⅱ級。

患者3，女，因“胸悶、憋氣”入院行胸部CT檢查提示右側大量胸腔積液，右肺占位性病變，胸水查見腺癌細胞，遂行多周期化療，患者1 a后行顱腦MRI檢查提示左側額葉可見大小約1.1 cm×1.0 cm均勻強化灶，周圍可見環形水腫帶，考慮轉移，于我院行左側額葉轉移瘤伽瑪刀治療(周邊劑量3 800 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，5個月后復查療效評價示部分緩解。但伽瑪刀治療后10個月后復查顱腦MRI提示左側額葉病變較前增大，右側顳葉新發轉移瘤，再次行左側額葉病伽瑪刀治療(周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，右側顳葉病灶伽瑪刀治療(周邊劑量4 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，4個月后復查顱腦MRI可見右側顳葉病灶消失，左側額葉環形強化灶，周圍伴有大片水腫帶，左側額葉病灶再次行伽瑪刀治療(周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，8個月后復查顱腦MRI提升左側額葉環形強化灶較前增大，周圍伴有大片水腫帶，右側顳葉未發現明顯強化灶，考慮左側額葉環形強化灶為壞死病灶，給予脫水降顱內壓及激素等內科保守治療。

患者4，女，因“進行性吞咽困難”發現食管下段癌，并行食管癌根治術，術后病理(食管)中分化腺癌，遂后行多周期化療，患者于術后2 a余發現小腦轉移瘤，于外院行2次伽瑪刀治療，2次周邊劑量分別為9 000、8 000 Gy，50%等劑量線包繞病灶，2次治療時間間隔1周，遂再次給予化療。伽瑪刀治療結束后4個月復查顱腦MRI提示小腦轉移瘤較前進展，遂于我科行小腦轉移瘤放療(周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，8個月后患者出現頭暈癥狀，復查顱腦MRI提示小腦再次進展，遂給予小腦轉移瘤放療(周邊劑量2 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，半個月后患者頭暈，惡心進行性加重，遂行手術切除，術后病理:轉移性腺癌。

2 討論

在顱腦腫瘤放療中多數患者顱腦損傷在急性期及早期遲發反應期經脫水、激素等治療是可逆的，未觀察到腦組織壞死及晚期放射性反應。但晚期遲發性反應期是不可逆的，一旦發生將嚴重影響患者的生活質量及預后。

目前關于放射性腦損傷機制主要有2種假說：血管假說和膠質細胞假說。血管假說認為白質壞死是因放療造成血管晚期遲發性損傷從而導致缺血所致。膠質細胞假說則認為少枝膠質細胞是主要的參與細胞，而其他細胞如星形細胞和小膠質細胞也可能參與促進放射性壞死，有研究[2]發現大鼠半腦照射后出現星形膠質細胞和小膠質細胞的增生及少突膠質細胞的減少，放射性腦病的病理改變中可見膠質增生。在放射性腦壞死中有巨細胞、白介素-6和腫瘤壞死因子-α的參與進一步促進炎性反應，而炎性反應和炎癥相關的細胞因子可進一步促進放射性腦壞死，這也是放射性腦壞死不斷進展，甚至手術切除后仍可持續的原因[3]。

Kumar等[4]描述了放射性壞死的MRI特征表現：放療前非強化病灶在放療后轉變為強化病灶；遠離原發灶出現新病灶，且仍在放療區域內；腦室旁白質強化或非強化病變；新強化灶呈瑞士奶酪樣或肥皂泡樣表現，多為壞死性表現。放射性腦損傷的MRI表現主要與其病理改變，包括腦組織水腫、脫髓鞘及腦損傷有關，病理為反應性白質水腫表現為T1WI低信號，T2WI高信號區。注射對比劑后腦水腫及脫髓鞘區無強化，而腦損傷由于周圍反應性膠質增生和新生肉芽組織豐富，且血腦屏障受到不同程度破壞可使壞死周圍出現強化，強化方式多數為不規則，呈結節狀、花環狀強化；也可出現周邊均勻輕度到中度強化。MRI平掃及增強不能有效鑒別顱腦腫瘤復發與放射性腦損傷，因兩者均可表現為逐漸增大的強化灶，出現水腫及占位效應，以及局部壞死、囊變。本文所述病例均在原發灶的基礎上出現進行性增大，且強化方式由原來的均勻強化轉變為均勻的薄層環形強化或結節狀強化，并伴有大片水腫帶，與腫瘤復發不易鑒別。

顱內腫瘤患者放療后存在繼發腫瘤風險，放射導致的繼發性腫瘤主要類型有腦膜瘤、高分化膠質瘤和肉瘤，發生膠質瘤及腦膜瘤的平均時間分別為9、17 a[5]，繼發性腫瘤可發生在照射野內，也可發生于照射野外。在本組資料中病例2術后病理結果為高分化膠質細胞瘤，不是照射野內或照射野外的新發病灶，而是腦轉移瘤放、化療后復發經再次放療后轉變而成，且顱腦MRI特點為中心無強化，邊緣均勻的中度環形強化，結合放療后出現的時間考慮為放射性腦損傷導致膠質細胞增生出現的病理改變。

有學者認為，頭頸部腫瘤放療劑量不應超過6 000 cGy，連續照射不應超過6周，多程放療是引起放射性腦壞死的重要因素，本文4例患者均有多程放療史，1例無病理證實，1例病理證實仍為轉移性腺癌，但結合顱腦MRI表現與Kumar等[4]所述MRI表現相符，可以認為，除個體差異外，大劑量多程放療是造成放射性腦壞死的一個重要因素，郭藝航等[6]認為生物效應劑量、是否聯合全腦放療、治療分割次數是放射性腦壞死的影響因素,生物效應劑量是放射性腦壞死的最佳預測因子,生物效應劑量>7 410 cGy為放射性腦壞死劑量閾值。因此，在實施頭部腫瘤放療時應考慮照射時間、劑量、分割和累及放射效應，盡量避免放射性腦病的發生，一旦發生，若經甘露醇脫水降顱內壓、腎上腺皮質激素減輕腦水腫、改善微循環等內科保守治療無效均需手術治療，甚至手術切除后仍需間斷應用脫水藥，本文病例1即如此，右側顳葉病灶進行性增大，伴有大片水腫帶，壓迫中線，經內科保守治療無效后行外科手術切除，切除后仍有大片水腫帶，需間斷應用脫水藥及地塞米松，且患者伴有頭暈、嗜睡、反應遲鈍、記憶力減退等癥狀，嚴重影響患者生活質量。

從本文所述4例患者顱腦MRI特點可見，顱腦MRI平掃及強化并不能有效鑒別放射性損傷及腫瘤復發，本文病例4的MRI特點為經多程伽瑪刀治療后的類圓形不均勻強化，與Kumar等[4]描述的放射性腦損傷強化方式相符，但經手術切除后術后病理為轉移性腺癌，遂考慮腫瘤復發。目前在鑒別腫瘤復發及放射性損傷的影像學技術上包括普通計算機斷層成像(CT)及MRI、MR波譜、MR灌注、單光子發射計算機斷層成像和正電子發射計算機斷層顯像、CT灌注。以上影像技術各有其優勢但也均有其局限性，最終確診仍依賴于病理檢查，但由于腦組織取活檢較困難，尤其臨近重要組織時風險性加大，因此，多數學者認為除非必須行手術切除者行病理檢查，其余患者是不必要的，因此，要鑒別放射性損傷及腫瘤復發除了需依賴影像技術外，還需依賴臨床醫生的經驗。

綜上所述，放射性腦損傷的預防重于治療，在從制定治療方案及實施治療方案開始就預防放射性腦損傷的發生，一旦出現，應完善相關檢查區分腫瘤復發與放射性腦損傷，因2種情況治療方案截然不同，盡早明確病情，當出現藥物難以控制的頑固性腦水腫和液化壞死，及占位效應明顯時，就應當積極進行手術治療。

參考文獻：

[1] 蔣群群,唐榮華.放射治療所致神經系統損傷[J].神經損傷與功能重建，2014，9(6)：522-525.

[2] 田野,包仕堯，劉春風，等.大鼠海馬內神經膠質細胞放射反應性的研究[J].中華放射腫瘤學雜志，2001，10(4)：255-257.

[3] FINK J, BORN D, CHAMBERLAIN MC.Radiation necrosis: relevance with respect to treatment of primary and secondary brain tumors[J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2012，12(3):276-285.

[4] KUMAR AJ, LEEDS NE, FULLER GN,et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy- and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment[J].Radiology,2000,217(2):377-384.

[5] MüLLER HL, GEBHARDT U, WARMUTH-METZ M,et al. Meningioma as second malignant neoplasm after oncological treatment during childhood[J].Strahlenther Onkol,2012,188(5):438-441.

[6] 郭藝航，莊洪卿，袁智勇，等.射波刀治療后放射性腦壞死影響因素及其預測因子研究[J]. 中華反射腫瘤學雜志，2015，24(3)：295-299.