散發型克-雅氏病2例典型腦電圖分析并文獻回顧

戴妍源,呂 洋,郎 悅,呂曉民*

(1.吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春130021；2.吉林大學白求恩第一醫院 影像科，吉林 長春130021)

克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob diseases，CJD)是人類朊蛋白病最常見的一種類型。其發病率為百萬分之1-1.5每年，是一種可傳播、快速進展的致命性中樞神經系統退行性疾病[1]。疾病早期表現往往不典型，容易被誤診為其他有癡呆表現的神經系統退行性疾病。絕大部分的散發型CJD(sCJD)患者腦電圖會出現周期性的尖慢復合波(periodic sharp wave complexes，PSWC)，利于與其他疾病引起的癡呆相鑒別[2]。本文通過分析2例很可能sCJD患者的腦電圖改變及文獻回顧，探討sCJD的臨床診斷。

1 臨床資料

例1 患者，男，54歲，農民，主因“記憶力減退3個月，左側肢體活動不靈20余天，加重1周”于2017-05-01入院。患者家屬訴患者于2017年1月開始出現記憶力減退，記賬不準確，未在意；4月無明顯誘因出現左側肢體活動不靈，表現為左上肢尚可持物，左下肢尚可行走，癥狀持續半小時左右緩解。此后該癥狀間斷出現2-3次，給予改善循環、營養神經治療，癥狀未見緩解。2017年5月1日因前一周患者癥狀逐漸加重，出現精神緊張，左手偶有抖動，反應遲鈍，記憶力、計算力差入我院，此時生活尚能自理。既往體健，吸煙史30年，飲酒史4年，家中飼養豬、雞、鴨等，屯子里有鄰居養牛羊。入院查體：血壓：120/80 mmHg，心率65次/分，神清語明，精神緊張。記憶力(近期、遠期記憶力均減退)、計算力差(100-7=？)。雙側瞳孔等大同圓，直徑約3 mm，直、間接對光反射靈敏，雙側眼球向各方向活動靈活，雙側額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中，右側肢體肌力5級，肌張力正常，左側肢體肌力4級，肌張力略增高；左側肢體腱反射略活躍；右側腱反射正常引出，右側指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準，左側指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準，雙側病理征陰性，無項強，kernig 征陰性。在院期間癥狀未見改善，5月4日出院后癥狀逐漸進展，5月中旬起生活不能自理，表情淡漠，四肢肌張力明顯增高。

例2 男，70歲，主因“動作遲緩、不協調1個月”于2017-03-04入院。患者自2017年2月起無明顯誘因出現動作遲緩、不協調，主要表現為穿衣服、系扣子困難，干家務及走路均較前緩慢，于當地醫院按“腦梗死”治療未見明顯好轉。2017年3月4日入我院。既往：腦梗死病史；否認牛羊接觸史；否認家族相關遺傳疾病史。入院查體：血壓 118/75 mmHg，神經系統查體：神清語明，記憶力、定向力正常，計算力稍差，身體協調功能力差，體位反射異常，體姿平衡加強試驗(后拉試驗)陽性，扣指試驗(小關節往復運動)左側陽性，精細動作差，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，直、間接對光反射靈敏，雙眼球各方向活動靈活，無眼震，無視野缺損，雙側額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中，四肢肌力5級，左上肢肌張力增高，右側肢體、左下肢肌張力正常，左上肢腱反射活躍，左下肢、右側肢體腱反射正常，雙側Babinski征陰性，軀體淺深感覺未見異常，左側指鼻試驗欠穩準，快速輪替動作正常，雙側跟膝脛試驗穩準，無項強，Kernig征陰性。患者入院后動作遲緩，不協調，左上肢震顫逐漸進展，出現睡眠中左上肢不自主運動情況較前增多，清醒緊張時左上肢肌張力增高明顯。

病例1患者發病3月后腦電圖提示背景為廣泛慢波節律，見少量a頻律，各導聯大量中-高波幅不規則慢波，雙側額、中央、頂、顳區廣泛同步周期性三相尖波及尖波陣發，時限200-400 ms，以0.5-1 s間隔重復出現。發病4月后復查腦電圖，背景活動為慢波節律，優勢α頻律明顯減少，廣泛性慢波增多，雙側導聯稍多量間斷中高波幅廣泛連續性同步周期性尖波、尖慢波陣發，時限400 ms，間隔0.5-1 s重復出現，左右非對稱，尤以右側額、顳部著；病例2患者閉眼安靜狀態下枕區仍存在8-9Hzα節律，調節調幅欠佳，睜眼后受抑制，雙側中央-頂區廣泛周期性尖慢波、三相波。

2例患者分別于發病3月、1月行頭部核磁檢查，2例均于DWI上可見皮層不對稱性、異常高信號，呈飄帶樣。例1在DWI上還可見雙側尾狀核頭異常高信號。

2例患者腰穿壓力均正常，常規生化、TORCH病毒抗體未見明顯異常，14-3-3蛋白均為陽性。

2例均行基因檢查，且結果一致：PRNP基因序列分析：(檢測方法：PRNP PCR擴增、PRNP全序列測定)結果：①與標準序列比對序列未出現突變；②129位氨基酸多態性為M/M型；3、219位氨基酸多態性為E/E型。

病例1癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶增高；例2總前列腺特異抗原、游離前列腺特異性抗原增高，神經元特異性烯醇化酶正常。

MES總分，MOCA總分，日常生活活動能力量表，缺血量表評分均明顯低于正常。

2 討論

朊蛋白病(prion diseases，PrD)又稱傳染性海綿狀腦病，是一種人獸共患的退行性神經系統疾病，是由機體內正常細胞型朊蛋白(prion，PrPC)空間構象發生改變，形成所謂的朊病毒(PrPSC)所致[3]。

CJD根據發病形式的不同可分為：散發型(sCJD)，最多見，約占85%，具體發病機制尚未闡明。好發年齡為55-75歲(平均64歲)，大多數患者壽命不超過1年，平均為6個月[4]；遺傳型(gCJD或fCJD)，編碼朊蛋白的基因發生突變所致，約占10-15%，起病年齡30-70歲之間[5,6]；獲得型，包括醫源性(iCJD)和新出現的變異型(vCJD)，iCJD主要是因顱腦手術時，手術施設或移植物受朊病毒污染引起。例如CJD患者來源的生長激素、角膜組織、硬腦膜等。有報道稱醫源性感染的患者潛伏期較長，最長者可達40年[7]。而vCJD與瘋牛病相關，認為是食用感染瘋牛病的牛肉所致，1996年發現于英國，現歐洲各國均有病例報道[8]。我國克雅氏病以散發型最多，遺傳型以T188K突變最為多見，未發現醫源性、變異型患者。散發型病例散在分布，無季節、地區特異性，男女比例無明顯差異，符合CJD全球趨勢[6]。本文報道的2例sCJD患者與我國克-雅氏病發病特點完全相符。

人編碼朊蛋白的基因位于第20號染色體短臂上，第129位密碼子具有基因多態性，可編碼甲硫氨酸(methionine，M)或纈氨酸(valine，V)，研究發現129位密碼子的表型與朊蛋白病的基因易感性及臨床特點相關。研究者根據129位密碼子表型及PrPSC被蛋白酶分解后形成碎片的大小，將sCJD分成了6種類型，即MM1、MV1、VV1、MM2、MV2、VV2，其中MM1、MV1型約占全部病例的60%-70%，平均發病年齡70歲，生存期4個月左右，以快速進展的認知障礙和肌陣攣為特征表現，大多數病例MRI提示基底節區、皮層高信號，EEG典型PSWC改變多見，14-3-3蛋白陽性率高[9]。我國2015年PRNP基因監測顯示129位密碼子以M/M為主，約占全部上報病例的97.67%[6]。本文2例患者均為最常見的129位MM型。

克雅氏病確診的金標準依賴腦組織活檢或尸檢，但腦組織活檢為有創檢查，不能廣泛開展。因此，目前臨床上對于此病的診斷，需結合臨床癥狀、14-3-3蛋白檢測、腦電圖及核磁共振檢查。sCJD的核心臨床表現為快速進展性癡呆，其他較常見癥狀還包括肌陣攣、步態不穩、視覺障礙、椎體系及椎體外系癥狀，疾病晚期較具特征性的表現為無動性緘默，不典型癥狀有睡眠障礙、局部皮層障礙、精神行為異常、周圍神經病等[9]。本文患者滿足很可能CJD的診斷標準(UCSF 2007、MRI-CJD Consortium 2009)[10]。病例1以快速進展性癡呆為首發表現，逐漸出現椎體系及椎體外系癥狀(肢體活動不靈、肌張力增高)及肌陣攣，現已出現無動性緘默；病例2以小腦癥狀為首發表現，合并計算力、注意力下降，隨后出現椎體系及椎體外系癥狀，進展迅速，但入院時并不表現典型的認知障礙，而是以小腦癥狀為著，考慮與疾病處于較早期有關。同時提醒我們不要把快速進展性癡呆作為sCJD唯一的首發癥狀。

腦電圖改變對于克-雅氏病的診斷必不可少，特別是sCJD。sCJD患者疾病早期，腦電圖并無特異改變，常為彌漫性慢波或出現FIRDA改變，部分患者會出現不典型的單側PSWC，容易被誤認為是PLED(周期性一側癲癇樣放電)。中晚期時3/4患者會出現典型的PSWC，即周期性尖慢復合波，而疾病終末期PSWC又會消失。據大量樣本分析，典型PSWC是否出現與PRNP基因第129位密碼子的表型密切相關，MM1型的sCJD患者更易出現PSWC，其次為MV1，而VV型則少見。gCJD患者PSWC少見，而vCJD患者病程中腦電圖未發現PSWC改變[11]。腦電圖的典型改變對于鑒別其他出現癡呆表現的疾病(阿爾茲海默病、帕金森、路易體癡呆、額顳葉癡呆等)具有其他輔助檢查手段所不可替代的作用[12]。PSWC雖然對sCJD的診斷意義重大，但受疾病病程影響較大，一般于癥狀出現后的8-12周才出現，不利于疾病的早期診斷，臺灣學者利用統計學方法ICA(Independent Component Correlation Algorithm，獨立成分分析)對7名sCJD患者PSWC進行獨立組分研究。發現利用ICA，可于發病3-5周于腦電圖中發現異常放電[13]。但此方法仍待考究。

MRI出現“飄帶征”對CJD的診斷具有重要意義。日本學者報道了1例在起病前就出現DWI皮層高信號的患者[14]，據此得出DWI改變是克-雅氏病患者最早出現的陽性輔助檢查手段。目前認為DWI、FLAIR上對稱性或非對稱性大腦皮層、尾狀核、殼核、丘腦高信號對sCJD的早期診斷有重要作用，其診斷的敏感性及特異性較其他無創輔助檢查要高。

腦脊液14-3-3蛋白是最早被應用于診斷克雅氏病的生物標志物，其診斷的敏感性和特異性一直受到廣泛關注。其診斷sCJD的敏感性在92%到96%之間，特異性變化較大。有研究表明在14-3-3蛋白檢測的基礎上增加T-tau蛋白的檢測，可增高診斷的特異性。而神經元特異性烯醇化酶(NSE)、α-突觸蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)等在14-3-3蛋白檢測的基礎上并未增加診斷的敏感性及特異性[15]。

克-雅氏病目前尚無治療及預防藥物，一旦發病，進展迅速。所以臨床上對于該病的鑒別診斷顯得尤為重要，如果通過特異性輔助檢查手段，于早期就明確為其他可治性病變，對于患者及其家人來說意義重大。截止至目前，特異性最高的輔助檢查手段為最新出現的腦脊液實時震蕩誘導轉化分析(RT-QuIC analysis)，通過誘導腦脊液中的PrPSC增殖 分化，來檢測腦脊液中的朊病毒。但該方法仍處于研究階段，可重復性及檢測標準仍在討論中，是否能應用于臨床還有待觀察。