兒童系統性紅斑狼瘡合并巨噬細胞活化綜合征1例報道

鐘英杰,徐珊珊,王 楠,劉大為

(1.吉林大學中日聯誼醫院 兒科,吉林 長春130033；2.解放軍208醫院)

1 臨床資料

患兒,女,10歲5個月,發熱10天入院。體溫在37-40.3℃之間,每日熱峰2-3次,無寒戰,無抽搐,無咳喘,無吐瀉,無腹痛,熱退后精神可,食欲欠佳,于當地醫院多次化驗血常規白細胞減少,貧血,血小板減少,尿常規異常,CRP升高,鐵蛋白升高,抗核抗體陽性,曾給予抗感染、激素等治療效果不佳,仍反復發熱。患兒G2P2,出生體重3.5 kg,生后無窒息缺氧史,新生兒期體健。生后混合喂養,4個月添加輔食,未規律補鈣及魚肝油。生長發育同同齡兒。家族史無特殊記載。入院查體：神清,精神可,呼吸平穩,顏面略潮紅,上肢皮膚采血處可見直徑約0.5 cm的瘀斑,扎止血帶處可見散在出血點,皮膚黏膜未見黃染。皮膚彈性可,無干燥,左上臂卡疤(-)。舌面可見1處潰瘍,直徑約0.5 cm,無滲出物。咽無充血,扁桃體無腫大,腮腺無腫脹,全身淺表淋巴結未及腫大。雙肺呼吸音對稱,呼吸音清,未聞及干濕啰音,心音有力,律齊,各瓣膜區未聞及雜音,腹平軟,無壓痛、反跳痛,未及包塊,肝脾肋下未及,腸鳴音正常。四肢肌力肌張力正常,各關節未見腫脹及疼痛。雙下肢無明顯水腫,神經系統查體未見異常。輔助檢查：血常規：白細胞3.39×109/L,中性2.1%,淋巴細胞79.9%,單核細胞18%,紅細胞2.58×1012/L,血色素77 g/L,血小板20×109/L,CRP15 mg/L。凝血3項：PT(凝血酶原時間)19.2 s,FIB(纖維蛋白原定量)0.5 g/L,APTT(部分凝血酶原時間)59.9 s。RPR含滴度：梅毒血清特異性抗體檢測陰性,梅毒反應素滴度原倍陽性,梅毒反應素滴度1∶2陽性,梅毒反應素滴度1∶4陽性,余陰性。

胸部CT：雙側少量胸腔積液并兩肺間質浸潤(背側肺野為主),心影稍豐滿,少量心包積液,腋下少量淋巴結影。腹部CT：肝脾大,胰腺稍飽滿,左側腹膜后少量小淋巴結。直接抗人球蛋白試驗：廣譜抗人球蛋白+++,IgG+++,陰性對照陰性。

紅細胞表面相關抗體IgG5.9%,升高,紅細胞表面相關抗體IgM、紅細胞表面相關抗體IgA、紅細胞表面相關抗體C3均陰性。血小板表面抗體：IgG/CD41 19.2%,IgM/CD41 39.5%,IgA/CD41 14.4%,均呈陽性。尿常規：蛋白1+,潛血微量,比重1.015,酸堿度7.5。血沉2 mm/h。NAG(N-乙酰葡萄糖苷酶)：23.5 U/L。腎早損：尿IgG19.1 mg/L,尿微量白蛋白57.5 mg/L,尿轉鐵蛋白3.23 mg/L,尿α1-微球蛋白82.0 mg/L。血生化：K4.76 mmol/L, Na 129 mmol/L, Cl 104.5 mmol/L, AST341.9 U/L,ALT134.1 U/L,CK102U/L,CK-MB29IU/L,總蛋白 57.0 g/L,白蛋白22 g/L,球蛋白35 g/L,尿素氮3.91 mmol/L,肌酐28.6 μmol/L,總膽紅素9.3 μmol/L,直膽3.4 μmol/L,間膽5.9 μmol/L,LDH3312U/L,HBDH2088U/L,Ca 1.56 mmol/L,血糖6.23 mmol/L,甘油三酯2.07 mmol/L。

腹部彩超：肝肋下1.6 cm,劍下2.5 cm,肝實質回聲均勻,肝內外膽管無擴張,膽囊充盈,透聲可,壁不厚。胰腺不腫,胰管無擴張。脾不大,實質回聲均勻。雙腎實質回聲及結構未見異常。未見腹水,可見數枚系膜淋巴結,大者：1.2×0.6 cm,形態回聲未見異常。肝肋下1.6 cm,余腹部實質臟器未見異常,可見數枚系膜淋巴結,大者：1.2×0.6 cm。神經元特異性烯醇化酶57.3 ng/ml,癌胚抗原：2.49 ng/ml,甲胎蛋白0.98 ng/ml,均正常。

腎上腺彩超：雙側腎上腺區未見占位,未見異常增大的腎上腺。ANAs陽性,滴度1∶640,圖形S,ds-DNA陽性。鐵蛋白105 750.0 ng/ml。血脂肪酶17.9U/L,淀粉酶114U/L。骨髓象結果：骨髓增生活躍,粒系統增生受抑制,紅系統增生減低,以中幼紅為主,粒紅比值明顯減低,成熟紅細胞大小不等,可見中空及變形,巨核細胞不減少,血小板散在,成熟淋巴細胞構成比增高,形態大致正常,另見分類不明細胞占9.0%,其胞體較小,形態不規則,可見偽足或拉尾現象；胞漿呈深藍色,著色不均,胞核染色質粗糙,可見扭曲等變形,疑為病毒感染相關細胞,網狀細胞易見,可見吞噬血細胞的網狀細胞。入院后復查血常規顯示全血細胞進行性下降,凝血功能進行性降低,Fib顯著下降,肝功損害,鐵蛋白明顯升高,入院給予甲潑尼龍足量沖擊治療,人血丙種球蛋白調節免疫,美羅培南聯合替考拉寧抗感染,并給予輸注多次O型Rh陽性冰凍血漿及洗滌紅細胞,患兒病情未見好轉,反復發熱,每日熱峰2-3次,體溫最高39.2℃,全血細胞進行性下降,肝功損害,鼻出血、消化道出血,凝血功能差,循環功能差,病情危重,轉入PICU,治療一段時間后患兒家長放棄治療。

2 討論

巨噬細胞活化(MAS)是一種嚴重的危及生命的并發癥,病因復雜,病情急、重,進展快,死亡率高,值得我們兒科風濕病臨床醫生關注。關于兒科風濕性疾病合并巨噬細胞活化綜合征(MAS)的報道,最早源自1976年Boone在第一屆ARA會議上所報告的1例SOJIA患兒因肝衰竭死亡的病例。在1993年Stephan等提出巨噬細胞活化綜合征的概念,得到了兒童風濕病醫師普遍的重視。兒童風濕類疾病合并MAS以SOJIA患者居多,病死率大概8%-22%,兒科其他疾病如川崎病、系統性紅斑狼瘡和幼年皮肌炎等,亦有個案報道合并MAS病例[1,2]。目前MAS的病因不是很明確,可能與原發病活動、感染、藥物等多因素存在相關性。

該病例考慮患兒合并MAS與原發病系統性紅斑狼瘡有關。目前認為MAS的發病機制可能與以下因素有關：①淋巴細胞的功能缺陷與巨噬細胞的異常活化[3,4]。②MAS相關基因。穿孔素缺乏可導致淋巴細胞持續活化,產生大量巨噬細胞活化因子,如GM-CSF,IFN等進而導致巨噬細胞活化和增生[5]。在已經發現家族史HLH患者中存在PRF1和Munc13-4的基因突變。SLE可以引起多臟器系統損傷,因此,當SLE患者出現持續發熱時,伴有神經系統、血液系統和肝臟損傷時,尤其血清鐵蛋白水平明顯上升[7],肝脾淋巴結腫大,伴隨肝功酶的明顯異常[8],特別是LDH水平明顯升高,應注意是否合并MAS。關于SLE-MAS診斷,本文主要參照2009年由跨國多中心研究提出的意見：(1)發熱體溫>38.0℃；(2)肝臟肋下≥3.0 cm；(3)脾臟肋下≥3.0 cm；(4)出血表現(包括紫癜、黏膜出血和皮下出血)；(5)中樞神經系統功能紊亂(包括激惹、定向障礙、頭痛、嗜睡、昏迷及癲癇)。實驗室指標：(1)血細胞減少至少兩項以上(白細胞≤4×109/L)、血紅蛋白≤90 g/L、血小板≤150×109/L)；(2)天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>40 U/L；(3)乳酸脫氫酶(LDH)>567 U/L；(4)纖維蛋白原(Fg)<1.5 g/L；(5)血清鐵蛋白(Fer)>500 μg/L。組織學指標：骨髓穿刺檢查發現具有噬血活性的巨噬細胞；確診需要至少一項臨床指標及兩項實驗室指標[9]。但此標準存在一定的局限性,如在鑒定SLE是合并MAS還是合并特殊感染時存在一定困難。目前很多學者認為MAS是繼發性HLH的一種新類型,是風濕病相關性HLH,但該結論需要驗證。

有文獻主張環孢素A作為MAS治療的一線藥物[10]。該病例患兒起病急,病情重,進展快,在應用大劑量甲基強的松龍沖擊聯合大劑量丙種球蛋白等治療后效果不佳,多臟器衰竭,轉入PICU治療一段時間后最終家長放棄治療。