基于肺癌干細(xì)胞理論探討中醫(yī)藥在肺癌治療中的應(yīng)用

尹悅，李慧杰，李秀榮*，吳超(.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 5004；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 5004)

腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中一種具有自我更新能力，并能產(chǎn)生異質(zhì)性的細(xì)胞群，其在腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。目前，肺癌的發(fā)病率及死亡率均位居首位，防治形勢(shì)十分嚴(yán)峻，而腫瘤干細(xì)胞理論形成與發(fā)展為肺癌治療提供了新的方向和思路。中醫(yī)因其整體觀(guān)點(diǎn)和個(gè)體化診療，中藥因其多靶點(diǎn)治療及低毒反應(yīng)，在肺癌治療中具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。以下就肺癌干細(xì)胞在肺癌中的作用機(jī)制及中藥防治研究做一探討。

1 腫瘤干細(xì)胞理論

一百多年前，有病理學(xué)家提出腫瘤組織中可能存在某些與胚胎組織在增殖分化方面有相似之處的細(xì)胞，即組織干細(xì)胞[1]。20世紀(jì)70年代，有學(xué)者首次提出腫瘤干細(xì)胞的假說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)只有肺癌等極少數(shù)腫瘤細(xì)胞能在體外培養(yǎng)中產(chǎn)生克隆[2]。2001年，腫瘤干細(xì)胞的概念被正式提出，它是腫瘤組織中的一小部分可以形成新腫瘤的細(xì)胞，具有自我更新能力、高致瘤率、耐藥性的特點(diǎn)，其余的大部分細(xì)胞則很快死亡[3]。簡(jiǎn)而言之，腫瘤細(xì)胞的形成生長(zhǎng)由腫瘤干細(xì)胞的無(wú)限增殖和自我更新能力維系，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)則與其遷徙能力密切相關(guān)。

2 肺癌干細(xì)胞在肺癌中的作用機(jī)制

肺癌干細(xì)胞在肺癌進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，其可能的主要作用機(jī)制分為以下幾點(diǎn)。

2.1 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境息息相關(guān)，它維持著干細(xì)胞的功能和狀態(tài)，又影響其分化、更新、凋亡及轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境不僅與腫瘤細(xì)胞自身的(胞核和胞質(zhì))內(nèi)在環(huán)境有關(guān)，也包含腫瘤所在組織的結(jié)構(gòu)、功能和代謝。人們慢慢發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境與腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行著復(fù)雜的對(duì)話(huà)：正常細(xì)胞與其周?chē)沫h(huán)境保持著動(dòng)態(tài)平衡，共同維系著細(xì)胞的特性與活動(dòng)。而腫瘤細(xì)胞則打破了這種平衡，在其周?chē)置谙嚓P(guān)因子，通過(guò)促進(jìn)新血管生成、炎癥反應(yīng)與免疫抑制等方式，促使形成一個(gè)適合播散腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)移[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)微環(huán)境中的相關(guān)因子、新血管生成等因素會(huì)促進(jìn)正常細(xì)胞和普通肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉伟└杉?xì)胞，因此改變腫瘤微環(huán)境將成為腫瘤治療中一個(gè)新的研究點(diǎn)[5]。

2.2 腫瘤血管生成

腫瘤血管為腫瘤的生長(zhǎng)與遷徙提供營(yíng)養(yǎng)支持和特殊通道，二者相互依賴(lài)，相輔相成。腫瘤細(xì)胞在缺氧時(shí)會(huì)減緩生長(zhǎng)，而此時(shí)腫瘤干細(xì)胞高表達(dá)血管生成因子，作用于內(nèi)皮細(xì)胞，直接參與腫瘤血管的新生和腫瘤微循環(huán)，從而推動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)[6-7]。有體外實(shí)驗(yàn)表明將肺癌干細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)能明顯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的形成、發(fā)展、運(yùn)動(dòng)與侵襲[8]。近年來(lái)VEGF抑制劑貝伐單抗在臨床上大量使用并被證明有效，這是一種破壞CSC促血管生成作用的藥物，也間接地表明肺癌干細(xì)胞可通過(guò)促血管生成加速肺癌轉(zhuǎn)移[9]。

2.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常調(diào)控，干預(yù)著腫瘤干細(xì)胞的自我更新與增殖分化，與肺癌干細(xì)胞聯(lián)系密切的信號(hào)通路主要有Wnt通路、Hedgehog通路及Notch通路等[10]。當(dāng)Wnt信號(hào)被異常激活時(shí)，β-catenin大量表達(dá)，累積的β-catenin轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，肺癌干細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力顯著提高。Hedgehog通路在正常人體組織中處于安靜狀態(tài)，當(dāng)其被激活時(shí)，可增強(qiáng)肺癌干細(xì)胞的克隆形成能力[11]。Notch通路通過(guò)細(xì)胞間的相互作用保持著肺癌干細(xì)胞的活性，實(shí)驗(yàn)表明抑制Notch信號(hào)可誘發(fā)正常細(xì)胞的死亡和肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[12]。

2.4 上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的一種過(guò)程。發(fā)生EMT的上皮細(xì)胞失去了與基底膜的粘附性，從而獲得了較強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)侵襲、抗凋亡以及自我更新的能力。有學(xué)者在肺原位移植瘤裸鼠的外周血中分離出EMT細(xì)胞并進(jìn)行了體外培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)證明EMT細(xì)胞具有較高的增殖、轉(zhuǎn)移能力，以及對(duì)某些化療藥的強(qiáng)耐藥性[13]。這些特性與腫瘤干細(xì)胞極其相似。同時(shí)，有研究表明腫瘤干細(xì)胞對(duì)一些EMT相關(guān)標(biāo)志物呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。若肺癌干細(xì)胞的相關(guān)基因FOXF1過(guò)度表達(dá)，可能發(fā)生細(xì)胞EMT，同時(shí)波形蛋白vimentin的升高和黏附分子E-cad 的降低會(huì)提高其遷移侵襲能力[14]。Koren等在研究中證實(shí)EMT可開(kāi)啟肺癌干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程并維持其特有的性質(zhì)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移，也指出EMT是肺癌形成與進(jìn)展的內(nèi)在因素[15]。以上結(jié)果均強(qiáng)調(diào)了EMT與肺癌干細(xì)胞存在著密切的關(guān)聯(lián)，EMT在肺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。

2.5 轉(zhuǎn)錄因子

轉(zhuǎn)錄因子在各類(lèi)干細(xì)胞的分化過(guò)程中具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。Takahashi和Yamanaka利用OCT-4、SOX2、KLF4和C-MYC這四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子成功地將體細(xì)胞重組為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞[16]。一些研究顯示，這些轉(zhuǎn)錄因子與肺癌等惡性腫瘤有著密切的聯(lián)系，與干細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子可能影響著腫瘤的生存時(shí)間和預(yù)后性[17]。Chen等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OCT-4在非小細(xì)胞肺癌中經(jīng)常有不恰當(dāng)?shù)谋磉_(dá)，同時(shí)能干預(yù)肺癌干細(xì)胞的自我更新和修復(fù)，由此可以推測(cè)，OCT-4在肺癌干細(xì)胞保持其特異性和耐藥性的過(guò)程中扮演著重要角色[18]。有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)指出，若抑制OCT-4的表達(dá)，可以促使肺癌干細(xì)胞發(fā)生凋亡，為肺癌干細(xì)胞的治療提供了新的思路[19]。

3 中醫(yī)藥對(duì)肺癌干細(xì)胞的作用

中醫(yī)在治療肺癌的過(guò)程中具有獨(dú)到的思維和優(yōu)勢(shì)，而中藥具有較低的副作用，這些特點(diǎn)使中醫(yī)藥在聯(lián)合手術(shù)、放化療治療及提高生活質(zhì)量等方面均扮演了重要的角色。

3.1 肺癌干細(xì)胞中醫(yī)理論基礎(chǔ)

精氣是宇宙萬(wàn)物的本原，《荀子》述：“列星隨旋，明暗遞炤……而見(jiàn)其功，夫是之謂神”；精氣也是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，是維持生命活動(dòng)的源泉，是促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的原動(dòng)力。《素問(wèn)》云：“夫精者，身之本也。”干細(xì)胞具有精氣的特征和性質(zhì)，可將其歸入中醫(yī)先天之精的范疇，是精氣在細(xì)胞層次上的表現(xiàn)形式[20-21]。

3.2 中醫(yī)辨證論治

中醫(yī)古代文獻(xiàn)對(duì)肺癌的病因病機(jī)、預(yù)防治療、臨床癥狀等均有相關(guān)記載。《難經(jīng)》有云：“肺之積名曰息賁……喘咳，發(fā)肺壅。”論述了肺癌的發(fā)生發(fā)展。《素問(wèn)》有云：“大骨枯槁，大肉陷下……十月之內(nèi)死。”所述表現(xiàn)與肺癌晚期的消瘦、乏力、憋喘等極其相似，并指明其預(yù)后不良的結(jié)果，對(duì)現(xiàn)代的診療及研究仍有重要的價(jià)值。

肺癌多是由正氣內(nèi)虛，外感邪毒，再加上情志不暢、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)、先天不足等因素所致。致病初期邪實(shí)壅盛而正虛并不顯著，故多見(jiàn)血瘀、氣滯、痰濕、熱毒等實(shí)證，治法以行氣活血、健脾燥濕、清熱解毒為主，故可施以理氣活血、消腫散結(jié)的中藥或復(fù)方。隨著腫瘤的發(fā)展，疾病會(huì)更多的消耗人體正氣，進(jìn)而出現(xiàn)氣血虧虛、陰陽(yáng)兩虛等病機(jī)變化，故多以益氣補(bǔ)血、溫陽(yáng)益精為主要治法。臨床與實(shí)驗(yàn)表明，益氣扶正、解毒散結(jié)的方藥對(duì)抵抗肺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有良好的療效，對(duì)肺癌干細(xì)胞的作用在理論上具有有效性，未來(lái)需要我們用更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)提供臨床依據(jù)。

3.3 中藥抑制肺癌干細(xì)胞的研究

3.3.1 中藥單體

三氧化二砷早期應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤中，具有有效率高、毒副作用低的優(yōu)勢(shì)。在肺癌相關(guān)領(lǐng)域中，有學(xué)者研究顯示，三氧化二砷可以降低Glil和其下游基因例如N-myc、GAS1的表達(dá)，破壞腫瘤血管的生成，從而抑制肺癌干細(xì)胞的增殖[22]。ABCG2是目前腫瘤界一致承認(rèn)的肺癌干細(xì)胞標(biāo)志物，各種實(shí)驗(yàn)均證明小劑量川芎對(duì)其有顯著的阻滯作用，進(jìn)而減緩肺癌的進(jìn)展。另有研究發(fā)現(xiàn)小劑量川芎可能通過(guò)干擾HIF-1α和Snail轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，阻礙細(xì)胞EMT的發(fā)生，達(dá)到抑制肺癌干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲[23]。高烏甲素是由高烏頭中分離出的生物堿，可誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡；有研究表明，高烏甲素與一種或多種化療藥物聯(lián)合使用，有協(xié)同促進(jìn)其凋亡的作用：例如與奧沙利鉑聯(lián)合，可通過(guò)協(xié)同抑制Cyclin基因表達(dá)，增強(qiáng)奧沙利鉑G0/G1期阻滯作用，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞的凋亡[24]。有研究顯示萊菔硫烷可通過(guò)抑制β-catenin的蛋白表達(dá)，從而下調(diào) Wnt 通路，抑制肺CSCs增殖[25]；柴胡皂苷-D能抑制β-catenin的表達(dá)及核內(nèi)的積累，下調(diào)磷酸化Gsk-3β，下調(diào)Wnt通路，從而抑制前列腺CSCs增殖[26]；大蒜中的阿藿烯能抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs，主要是通過(guò)降低Wnt通路中 Cyclin D1、TCF、LEF mRNA 水平和減少 β-catenin 基因和蛋白水平實(shí)現(xiàn)的[27]。

3.3.2 中藥復(fù)方

肺巖寧具有益氣扶正，解毒散結(jié)的作用，能夠穩(wěn)定肺癌病灶，抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存質(zhì)量，減輕化療引起的白細(xì)胞下降等副反應(yīng)。有研究表明，該方通過(guò)干預(yù)細(xì)胞周期，影響Wnt信號(hào)通路的機(jī)制，進(jìn)而抵抗肺癌干細(xì)胞增殖、并誘導(dǎo)其凋亡[28-29]。西黃丸是常用的抗腫瘤復(fù)方，能夠清熱解毒，消腫散結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可阻止肺癌干細(xì)胞的細(xì)胞周期，阻礙Wnt通路的不恰當(dāng)激活，減緩肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與抑制Wnt通路中關(guān)鍵蛋白Cyclin D1和β-catenin的表達(dá)有關(guān)，從而禁止其發(fā)展為肺癌細(xì)胞[30]。

3.3.3 中成藥

金復(fù)康口服液是治療肺癌的專(zhuān)用藥，能夠調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子，增強(qiáng)殺傷性T細(xì)胞功能，提高機(jī)體免疫功能，抑制細(xì)胞周期和逆轉(zhuǎn)耐藥[31-32]。有研究發(fā)現(xiàn)，該藥可在一定程度上抑制肺癌Sca-1+干細(xì)胞在體外的增殖，并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡[33]。烏三顆粒能夠益氣養(yǎng)陰，軟堅(jiān)散結(jié)。實(shí)驗(yàn)表明，烏三顆粒在體外對(duì)人巨細(xì)胞肺癌、人肝細(xì)胞癌、人肺腺癌三種細(xì)胞株的核酸合成均有明顯抑制作用，又能減緩腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，有學(xué)者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞核酸合成的減少和腫瘤干細(xì)胞增殖受抑制是烏三顆粒抗腫瘤的機(jī)理之一[34]。

4 小結(jié)

無(wú)論是在肺癌術(shù)前、術(shù)后的輔助治療，抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移還是改善患者生活質(zhì)量等方面，中醫(yī)藥的作用均顯而易見(jiàn)。目前國(guó)內(nèi)外腫瘤界都逐漸認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤并不是一個(gè)局部性疾病，肺癌干細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)治療很難起到有效持久的作用。同時(shí)，人們不再單純的把延長(zhǎng)生存期作為癌癥治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)，而是越來(lái)越注重生存質(zhì)量的提高[35]。中醫(yī)藥的整體防治觀(guān)念、辨證論治體系,以及多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制,在控制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高生存質(zhì)量等方面具有明顯優(yōu)勢(shì),并得到醫(yī)學(xué)界的重視及肯定[36]。但目前對(duì)肺癌干細(xì)胞的研究仍處于不成熟的探索時(shí)期，在腫瘤的診療過(guò)程中還存在一些無(wú)法解決的問(wèn)題。現(xiàn)階段對(duì)肺癌干細(xì)胞標(biāo)記物的研究是在參考其他干細(xì)胞的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，肺癌干細(xì)胞仍缺少準(zhǔn)確且特異的標(biāo)記物[37-39]。同時(shí)，中醫(yī)藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞的物質(zhì)基礎(chǔ)研究還不夠深入，抗腫瘤作用機(jī)制尚不清楚，也缺乏客觀(guān)規(guī)范的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。這些都直接影響到對(duì)腫瘤干細(xì)胞的針對(duì)性治療。因此對(duì)有關(guān)方面深入研究，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出針對(duì)腫瘤干細(xì)胞治療的新型抗腫瘤藥物，具有良好的前景，一定會(huì)成為肺癌治療研究的新熱點(diǎn)。

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