圍絕經期女性情志異常機理探究※

● 胡 柳 王 淼 卓澤偉 梁文娜▲

圍絕經期舊稱更年期，是圍繞女性絕經前后的一段時期，1996年世界衛生組織重新定義該時期為：包括接近絕經前出現與絕經有關的內分泌、生物學和臨床特征起，至絕經后也就是末次月經后連續一年的一段時間[1]。婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀癥候群，現被稱為絕經綜合征(menopausal syndrome，MPS)，該癥候群包括精神、心理、神經、內分泌和代謝失衡等一系列軀體及精神心理癥狀如皮膚潮紅發熱、出汗、情緒低落、煩躁易怒和焦慮不安等。其中情緒異常主要包括抑郁和焦慮。與生育期相比，絕經過渡及以后是新發抑郁、焦慮癥狀的易感階段[2]，焦慮情緒往往伴隨著其它異常情緒出現，如抑郁癥的早期多出現焦慮行為[3]。本文從圍絕經期生理特性入手，就絕經前后女性情志異常產生的機理做簡要探討。

1 中醫對圍絕經期情志異常的認識

中醫認為五臟是情志活動的內在基礎，《類經》中曾記載：“陽衰則陰乘之，故多憂而悲”，抑郁情緒相關病機研究發現其病機與陽虛、升發無力有關。《素問·陰陽應象大論》有言：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”。五臟虛衰時，容易導致抑郁情緒的產生，在《圣濟總錄》的虛勞門中，就提出了“五臟氣不足，發毛落，悲傷喜忘”的觀點，抑郁情緒在本質上屬“虛”，五臟陽氣不足是其重要的病理基礎[4]。除了與臟腑陰陽虛衰密切相關之外，圍絕經期女性也有任脈虧虛的病機，任脈主胞胎，起于胞中，是奇經八脈之一，總任一身之陰經，具有調節全身諸陰經經氣的作用，有研究發現用調任安神針刺法可以調節任脈，有減輕圍絕經期抑郁癥患者的抑郁程度，改善圍絕經期的一系列癥狀的效果[5]。

1.1心腎虧虛與圍絕經期情志異常的關系王子瑜教授認為根本原因在于腎氣虧虛。只有腎的精充氣盛，臟腑氣血才能發揮正常的生理效應。同時腎陰不足最易影響肝臟，若腎陰虧損，水不涵木，肝失所養，易出現肝腎陰虛表現，甚或是肝陽上亢的證候[6]。腎氣漸衰，腎精漸虧，日久累及腎陽，加上腎陰虛無以生血，心神失養，心腎不交，在整個過程的某些階段都有發生情志異常的風險。經云：“腎為欠、為嚷，又腎病者，善伸、數欠、顏黑。蓋五志生火，動心關心……”，腎水不足，不能上濟心陽[7]，所謂“神有余則笑不休，神不足則悲，故可見喜怒不定”，心陽不足，心神恍惚，也是情緒不穩重要病機。

周明鏡在絕經前后諸證中醫證型與性激素相關性的臨床研究中發現陰虛火旺、心腎不交及腎陰虛三型為絕經前后諸證最常見證型，其共同病機是腎陰虧虛。腎陰不足，不能上濟心火，同時腎陰久虧，不能滋養肝臟，肝失柔養，陽失潛藏，最易引發煩躁易怒、焦慮等情緒癥狀[8]。此外，也有學者認為在不同階段的病變部位及病理機制各有側重。初期的病機主要是肝血不足、氣血失和，后期的的病機才主要是腎精虧虛[9]。

1.2腎虛肝郁與圍絕經期情志異常的關系王秀云教授認為本病病機主要是腎虛肝郁，而肝腎陰虛、肝氣郁結、心脾血虛及脾腎陽虛是臨床主要證型[10]。女性在絕經前后，腎氣漸衰，繼而出現腎陰不足，燥熱偏盛，陰虛火旺等上實下虛之癥，臟腑陰陽失衡。有學者認為“天癸竭，腎氣虛衰”與“卵巢功能衰退及雌激素水平低落”理論具有一致性，通過補腎疏肝法可以調節腦部神經遞質，改善患者下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，進而糾正內分泌失調。

《丹溪心法》有言“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”，研究發現抑郁癥在肝郁體質人群的出現率比非肝郁體質的人群要高，肝郁體質比平和體質更容易患重度憂郁癥[11]。王珊珊在圍絕經期患者焦慮抑郁情緒的臨床分析發現肝郁患者有兼雜心和膽的主要與抑郁有關，且與心顯著相關，肝郁患者兼雜陰虛、氣虛的主要與焦慮有關，其中與陽虛顯著相關[12]。此外，“精血同源”，肝血的生成以及正常疏泄受到腎精虧虛的影響，肝氣郁結，進而影響情志，出現失眠、煩躁易怒、焦慮抑郁等情志癥狀。清代醫家高鼓峰的滋水清肝飲全方以六味地黃丸滋補肝腎之陰，和之柴胡疏肝解郁，目的使腎水得以涵木，肝氣調達，現代研究發現此方可以升調下丘腦中5-羥色胺含量，預防圍絕經期抑郁癥[13]。

1.3精髓失養與圍絕經期情志異常的關系腎主骨生髓，通腦藏志，圍絕經期婦女腎精虧虛，腦髓化生不足，髓海失充，精神意識功能受損，也可出現抑郁焦慮、感情淡漠等情志疾病[14]。夏桂成教授總結其病理變化主要反映在心(腦)一腎—子宮生殖軸紊亂，而根本在腎[15]。也有學者根據“腎主骨生髓”“腦為髓海”提出了“腎腦相濟”理論，認為圍絕經期情志變化和腦密切相關，圍絕經期婦女腎精不足、髓海空虛是導致情志異常的重要原因[16]。

1.4痰阻血瘀與圍絕經期情志異常的關系圍絕經期情志病的病因病機錯綜復雜，腎虛是發病基礎，疾病過程中也常兼見心脾兩虛，氣郁痰瘀等多種病理改變[17]，病之初雖多是腎精虧虛、肝氣郁結，但郁久生痰，久病入絡，瘀血痰濁阻滯經絡，閉塞神竅，神明被擾也會增加抑郁焦慮、失眠健忘等癥狀的程度。

所謂“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，憂傷肺，恐傷腎”，絕經前后婦女五臟漸虧，更易受七情干擾。張子和有言：“婦人經血，終于七七之數，數外暴下，經曰火主暴速，亦因暴喜暴怒，憂急驚恐所致然也”，情緒異常反過來也會引起更年期婦女月經紊亂以及加重情志癥狀。

2 西醫對圍絕經期情志異常的認識

圍絕經期性激素的減少能直接和間接影響下丘腦-垂體-腺軸系的反饋調節，進而影響海馬對下丘腦-垂體軸系的負反饋調節，同時下丘腦-垂體軸系的改變也能影響海馬的結構與功能，共同導致人體神經-內分泌-免疫調節系統的改變，這些環節都能影響人體的情緒穩定。

2.1下丘腦-垂體-腺軸系紊亂與圍絕經期情志異常的關系

2.1.1 下丘腦-垂體-性腺軸(HPO)紊亂與圍絕經期情志異常的關系 有研究認為絕經過渡期的確能增加女性患抑郁的風險，多米諾假說認為其原因可能是與低雌激素相關的血管舒縮癥狀導致的睡眠紊亂，而并非低雌激素和血管舒縮癥狀的直接作用，與此有關的研究表明，雌激素治療能通過改善睡眠質量來改善情緒，改善認知功能[18]。此外，圍絕經期女性雌激素分泌減少，使得其對下丘腦和垂體抑制作用減弱，在此基礎上，與下丘腦-垂體其他軸系、單胺類神經遞質、炎癥因子、褪黑素和神經營養因子等相互作用都可能誘使抑郁癥的發生、發展[19]。近年來有研究通過激素測定的方法得出結論，圍絕經期抑郁的發生發展與性激素水平絕對值變化無關，而與雌激素水平、卵泡刺激素水平波動程度有關[20]。此外，雌激素對不同年齡階段抑郁小鼠的治療效果不同，只有在較輕年齡和激素下降的早期，雌激素對抑郁的治療才比較明顯[21]。而在圍絕經期婦女易感的慢性疾病如子宮內膜癌等婦科惡性腫瘤，其診治過程也易誘發抑郁癥[22]。

2.1.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)紊亂與圍絕經期情志異常的關系 生活中小應激事件時常發生，多數人可以通過機體自身調節來維持健康，而這一自身調節最重要的機制就是激活HPA軸引起的負反饋調節。應激引起高分泌的糖皮質激素可以激活糖皮質激素受體(GR)，刺激海馬負反饋調控HPA軸，減少糖皮質激素(GC)的分泌。若HPA軸持續激活，則可以出現GC長期分泌增多，使得GR處于持續過度激活狀態，長期GR過度激活會減弱海馬對HPA軸的負反饋調節并損傷海馬，同時由于對HPA軸的抑制作用減弱，HPA軸更加亢奮，由此造成的GC分泌進一步持續，加重海馬損傷，造成惡性循環[23]。

除了GC表達失衡，許多肽類物質也可以調控HPA軸，如β-EP和神經肽Y，研究發現，在HPA軸過度表達的同時，β-EP也被激發以抑制HPA軸功能紊亂，與此同時β-EP也能減少體液循環中ACTH及CORT含量[24]。神經肽Y則可以通過改善HPA軸最主要的調控部位下丘腦室旁核(PVN)的GR表達以及維持ACTH和CORT的激素水平來發揮抗抑郁作用[25]。

5-HT是與海馬功能密切相關的神經遞質之一，可以通過GR和鹽皮質激素受體(MR)來調節。有相關的動物實驗表明，圍絕經期抑郁大鼠下丘腦5-HT含量有顯著降低[26]，5-HT耗竭劑能加重抑郁癥狀，且與抑郁癥狀嚴重成正比，HPA軸與5-HT在抑郁的發病過程中相互作用可以增加抑郁程度。

2.1.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)紊亂與圍絕經期情志異常的關系 有研究顯示，大部分抑郁癥患者都有出現下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)的異常，最終導致甲狀腺激素水平過低，出現記憶力減退、反應遲鈍、精神焦慮和抑郁等癥狀[27]。另一方面，也有相關研究表明圍絕經期甲狀腺功能減退癥女性更易出現抑郁和焦慮，并且其抑郁和焦慮的程度與甲狀腺激素水平有關。其機理可能是甲狀腺激素可以調節相關基因表達和影響細胞內信號通路和神經遞質系統，如多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺系統等[28]。

2.2海馬損傷與圍絕經期情志異常的關系海馬是人體應激反應的重要腦區，是下丘腦-垂體-腺軸系的中樞神經，其主要機制是作為下丘腦的高級神經中樞，通過控制HPA軸在應激狀態下的反應，對下丘腦-垂體-腺軸系產生負反饋調節作用，保護機體免受應激損傷。除了HPA軸過度亢進對海馬的損傷外，凡是可以影響海馬神經再生以及海馬神經凋亡增加的因素都可能誘發情緒異常。

長期HPA軸亢奮，GR過度激活會損傷海馬，其原因之一就是GR能介導神經再生，增加小鼠GR會阻礙HPA軸反饋，使小鼠海馬神經元再生減少從而誘發抑郁[29]。此外，與海馬神經元細胞凋亡密切的是Bcl-2蛋白，Bcl-2基因及其表達蛋白可以抑制多種組織細胞的凋亡，尤其對神經元具有類似神經營養因保護作用[30]，在治療方面，下調海馬組織Bax mRNA的表達以及上調Be1-2mRNA的表達可以減少海馬神經元細胞凋亡治療抑郁癥。很多研究已經證實慢性應激可以導致大鼠的抑郁樣行為，而關于其機理，普遍認為是慢性應激損傷了海馬的結構和功能，包括樹突萎縮，降低海馬腦源性神經生長因子的水平，使神經再生減少[31]等等，進而導致現焦慮和抑郁的發生。與之對應，有學者發現如果給予豐富環境，即改變壓力環境，則可以增加海馬的神經發生，減輕焦慮和抑郁樣行為[32]。

2.3免疫系統過度激活與圍絕經期情志異常的關系長期慢性應激除了能激活HPA軸，損傷海馬，還能激活外周及中樞免疫系統，使得大量炎性介質釋放，通過與神經系統、神經內分泌系統的相互作用可以影響人體情緒調節，其中細胞因子是主要機制之一。

有學者認為細胞因子的作用主要通過凋亡、應激、代謝紊亂等機制影響神經內分泌系統單胺類神經遞質的合成和代謝。比如促炎因子可以穿過血腦屏障與中樞神經元細胞因子受體結合，由此造成海馬和下丘腦5-HT等神經遞質的異常，或者是直接通過激活JAK-STAT通路、P38MAPK通路等信號通路，導致色氨酸合成減少，這些都可誘導焦慮抑郁的發生[33]。此外，過度的炎癥反應也可以使生長因子生成減少，神經營養作用降低，損傷情感中樞的神經可塑性，影響多巴胺的合成、釋放與重攝取，促進谷氨酸釋放和抑制其重攝取，引發抑郁癥狀[34]。

3 小結

圍絕經期女性卵巢功能減退，性激素分泌減少是發生該時期情緒改變的生理基礎，而長期外界慢性應激是重要誘因，主要通過影響下丘腦-垂體-腺軸系的反饋調節，直接或間接影響海馬本身的結構與功能，影響海馬對下丘腦-垂體軸系的負反饋調節，甚或是免疫系統的調節，相互作用，共同導致人體神經-內分泌-免疫調節系統的改變，每個環節的改變都有可能影響人體的情緒穩定。

而HPA軸過度激活是造成圍絕經期情緒異常女性下丘腦-垂體軸系調節紊亂的基礎和關鍵，扭轉HPA軸亢奮，減少海馬損傷是目前研究的一大熱點，如減少體液循環中ACTH及CORT含量的β-EP，調控海馬GC表達，維持ACTH和CORT激素水平的神經肽Y。而在相關的中醫機制研究中，有學者提出補腎藥可以明顯減輕圍絕經期情緒異常HPA軸中樞海馬的損傷[35]，也有相關的理論構想，認為HPA軸亢進相當于中醫的腎陰虛，HPA軸抑制相當于腎陽虛[23]，無獨有偶，這些都是圍繞HPA軸和海馬損傷進行。可見，HPA軸的調節功能和海馬的結構與功能是圍絕經期情緒異常研究中中西醫結合的關鍵交匯點，也將依舊是中西醫互參，深入研究的重要切入點。