ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對難治性彌漫大B細胞淋巴瘤FOXP1與Livin表達影響研究*

王志芳,劉 巖,肖 麗,孟祥玲,趙恩鋒,李勝水

1.河北省滄州中西結合醫(yī)院血液腫瘤科(滄州 061000),2.河北省滄州中西結合醫(yī)院血液病理科(滄州 061000)

難治性彌漫大B細胞淋巴瘤屬于侵襲性B細胞淋巴瘤類型之一，大部分患者緩解程度低、生存時間短，目前臨床尚缺少有效的治療方案，成為治療方面的一個難題[1]。從整體治療上來看，以ICE方案為主的化療方案取得了較好的療效，然而在延長患者生存時間上不太理想，復發(fā)率及病死率仍增加，主要原因與耐藥性關系密切。大部分學者更加傾向于積極的多藥聯(lián)合治療[2]。隨著分子生物學研究，促進了靶向治療的進展，利妥昔單抗是第一個抗B淋巴細胞單克隆抗體，經多次臨床研究證實，ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對于彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效確切，不良反應可以耐受，可以作為本病有效的治療方案[3]。雖然國際預后指數(shù)能夠判斷DLBCL的預后，但部分患者的治療效果仍難以完全明確。文獻報道DLBCL患者FOXPl和Livin均呈高表達，說明FOXPl和Livin對于DLBCL的發(fā)生、發(fā)展起協(xié)同作用，協(xié)助判斷DLBCL的治療以及預后[4]。本次選用我院難治性彌漫大B細胞淋巴瘤患者78例，來探討ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對難治性彌漫大B細胞淋巴瘤FOXP1與Livin表達的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2012年5月至2014年3月我院血液科收治的難治性彌漫大B細胞淋巴瘤患者78例，研究內容經醫(yī)學倫理委員會批準，其中男性45例，女性33例；年齡21～68歲；臨床分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期25例，Ⅲ期21例，Ⅳ期18例；B組：無癥狀38例，有癥狀40例；IPI評分：0～2分46例，3～5分32例，符合納入標準：①患者符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)》[5]中的診斷標準，病理組織學診斷確診難治性彌漫大B細胞淋巴瘤；②年齡21～68歲之間，性別不限；③語言表達功能正常，無精神病史；④本著自愿參與原則，家屬簽署治療同意及知情同意書。征求患者的同意，按照治療方案不同分對照組和研究組，兩組間基線資料數(shù)據(jù)對比，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組間一般資料對比

2 治療方法 參照《中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015年版)》[6]，對照組采用ICE方案治療，異環(huán)磷酰胺5g/m2持續(xù)靜脈滴注24h，第1、2天；依托泊苷100mg/m2靜脈滴注，第1、2、3天，卡鉑血藥濃度-時間曲線下面積=5，靜脈滴注第1、2天；研究組采用ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗治療，ICE方案治療同對照組，利妥昔單抗375mg/m2，靜脈滴注，第1天，先慢后快，不超過400mg/h。每 2128天為1個周期，兩組共治療4個療程。治療期間定時檢查血常規(guī)以及肝、腎功能。

3 檢測方法 免疫組織化學法檢測FOXPl及Livin蛋白表達。免疫組化染色結果參照曹斌等人[7]方法，采用二級計分，根據(jù)切片陽性細胞百分比與染色強度的乘積，結果判定：積分0～3分陰性(-)，積分3～5分弱陽性(+)，積分5～9分中等陽性()，積分9～12分強陽性()。陽性表達=弱陽性+中等陽性+強陽性之和。陽性細胞百分比計分：陽性細胞百分比0為0分，陽性細胞百分比<25%為1分，陽性細胞百分比25%～50%為2分，陽性細胞百分比50%～75%為3分，陽性細胞百分比>75%計為4分；染色強度：染色強度無著色0分，染色強度黃色1分，染色強度棕黃色2分，染色強度黃褐色3分。

4 臨床療效判斷 參照《實用腫瘤內科學》[8]中的評價標準，完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失，至少超過4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少≥50%，時間不少于4周，無新的病灶出現(xiàn)；好轉(MR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積縮小<50%或≥25%，無新的病灶出現(xiàn)；無變化(NC)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積縮小<25%或增大<25%；進展(PD)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。

5 生存狀況 術后隨訪1～2年，截止時間定為2017年3月，以電話隨訪的方式進行，1次/月。同時觀察并記錄治療期間藥物不良反應狀況，包括骨髓抑制、消化功能損害等。

結 果

1 兩組間臨床療效比較 對照組有效率71.80%(28/39)；研究組有效率89.74%(35/39)，研究組高于對照組,有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表2。

2 兩組間 FOXP1表達狀況比較 見表3。與治療前比較，治療后FOXP1表達陽性率降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后FOXP1表達陽性率較低(P<0.05)。

3 兩組間Livin表達狀況比較 見表4。與治療前比較，治療后Livin表達陽性率降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后Livin表達陽性率較低(P<0.05)。

表2 兩組間臨床療效對比[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 兩組治療前后FOXP1表達狀況對比

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表4 兩組間治療前后Livin表達狀況對比

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4 兩組間生存率比較 研究組隨訪第1年、2年、3年生存率84.61%(33/39)、74.36%(29/39)、66.67%(26/39)；對照組隨訪第1年、2年、3年生存率82.05%(32/39)、61.54%(24/39)、48.72%(10/39)；兩組間隨訪第1年生存率比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，研究組隨訪第2年、3年生存率明顯高于對照組(P<0.05)。所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，常見不良反應有消化道反應,白細胞下降,放射性食管炎,皮膚反應,無肝腎功能損害，不良反應均為輕度，患者均可耐受。研究組4例患者在首次接受利妥昔單抗滴注時出現(xiàn)過敏反應，給予對癥處理后癥狀消失，對研究未產生影響，兩組間不良反應發(fā)生率對比，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

討 論

難治性彌漫大B細胞淋巴瘤，約占B細胞淋巴瘤的40%左右[9]，以中老年發(fā)病率較高。現(xiàn)階段臨床化療方法較多，ICE方案為難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的一線治療方案，然而期臨床緩解率不到50%，且長期反復應用耐藥性增高，再次治療緩解率較低且持續(xù)時間短[10]。目前難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)病機制十分復雜，可能與凋亡因子過度表達以及活性增加具有一定的相關性[11]。叉頭框轉錄蛋白1(FOXP1)和Livin是抑制蛋白家族(IAP)最新的2個成員，廣泛表達于各種正常細胞和腫瘤組織中，在正常分化的細胞表達較低，在B細胞的不同分化階段呈現(xiàn)高表達，二者過度表達在DLBCL的發(fā)病機制中起到促進作用[12]。相關文獻表明Livin表達水平與抗腫瘤藥物的耐藥性等影響患者預后的因素關系密切，當Livin基因表達明顯降低時，癌細胞生長受到抑制，為惡性腫瘤的靶向治療提供了依據(jù)[13]。

利妥昔單抗是近年來研究的一種新型藥物，是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，能夠與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合，抑制腫瘤細胞的合成，對惡性腫瘤的治療取得巨大的進步。其可通過相關效應來破壞B細胞型霍奇淋巴瘤，誘導腫瘤細胞凋亡，從而提高治療效果[14]。據(jù)文獻報道ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗方案治療難治性彌漫大B細胞淋巴瘤效果較明顯，能顯著的提高緩解率，延長生存時間[15]。由于DLBCL臨床表現(xiàn)出明顯的異質性，其確切的分子機制還不是完全清楚，很多判斷DLBCL預后的免疫組織化學標記物對疾病治療以及預后具前重要的意義。隨著DLBCL分子生物學水平進展，F(xiàn)OXP1和Livin均與DLBCL的發(fā)生、發(fā)展及預后有關，可作為協(xié)助判斷DLBCL預后的新指標。

本次研究發(fā)現(xiàn)：ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對難治性彌漫大B細胞淋巴瘤療效確切，降低FOXP1與Livin表達，提高生存率，安全性高。然而本次研究時間、樣本數(shù)有限，在以后的研究中可以擴大樣本量，進行更深層次的研究，以期提高ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的治療效果。

[1] 陳艷欣,鄭曉云,劉庭波,等.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP與單用CHOP方案治療初治彌漫大B細胞淋巴瘤療效及安全性對比[J].臨床血液學雜志,2015，28(9):760-763.

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