大劑量環磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效研究*

張永芳，徐江維

湖北省恩施自治州中心醫院兒科(恩施 445000)

腎病綜合征(Nephrotic syndrome，NS)是由多種病因綜合作用而產生的以腎小球基膜通透性異常，進而引發一類以蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥與水腫為特點的臨床癥候群，是兒童常見腎臟疾病[1-2]。難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome，RNS)是其中最為嚴重的類型，可引發患兒腎功能衰竭，嚴重影響患兒身體健康與生長發育，因此需要及時治療[3-4]。針對該病的治療，臨床上主張以糖皮質激素類藥物干預為主，但治療時間較長，未達到人們預期的目標，需要與其他藥物聯合使用。因此本研究為探討大劑量環磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效，將我院80例患兒進行臨床觀察，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集2015年4月至2016年4月入院的難治性腎病綜合征患兒80例，隨機分為兩組，每組40例。所有患兒均滿足中華醫學會兒科學分會腎臟病學組制定的診斷標準，且經實驗室檢測確診，同時排除[5]：①合并其他嚴重腎臟疾病患兒；②合并嚴重并發癥或1月內使用免疫抑制劑患兒；③繼發性腎病綜合征患兒等。其中，試驗組男25例，女15例，年齡2～15歲，平均(6.7±1.5)歲，病程2～27個月，平均(9.9±2.3)個月；病例分型：單純型5例，腎炎型7例，激素耐藥型12例，激素依賴性10例，頻復發6例；對照組男24例，女16例，年齡3～14歲，平均(6.4±1.8)歲，病程3～25個月，平均(10.3±3.7)個月；病例分型：單純型4例，腎炎型6例，激素耐藥型14例，激素依賴性11例，頻復發5例。兩組患兒性別、年齡、病程與臨床分型等一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 所有患兒均予以口服碳酸鈣制劑、洛汀新、阿爾法骨化醇、低分子肝素、呋塞米、雙嘧達莫、抗生素與阿托莫蘭等對癥治療與護肝藥物。對照組患兒給予糖皮質激素治療，即采用激素中長程療法，分次口服2mg(/kg·d)醋酸潑尼松片(國藥準字H12020123)，最大劑量為60mg，激素敏感患兒可在2周內尿蛋白轉陰，轉陰后持續足量口服2周；激素耐藥患兒則足量口服8周再進行減量，共治療1年。試驗組患兒則加用大劑量環磷酰胺(國藥準字H14023686)，即采用環磷酰胺靜脈沖擊治療，250ml的5%葡萄糖注射液+12mg/kg環磷酰胺于2h內靜脈滴注完畢，1次/d，連續滴注2d，每隔14d進行第2次沖擊，共進行7次，累積量不得超過150mg/kg。

3 療效判定標準 治療效果參考全球腎臟學協會(International Society of Nephrology)有效性評價標準[6-7]，規定治療后血生化、尿常規與24h尿蛋白定量恢復正常，肝功指標浮動15%以內為顯效；臨床癥狀與體征改善明顯，尿蛋白下降50%以上，血漿白蛋白>30g/L，肝功指標浮動15%以內為有效；臨床癥狀與體征變化微小，持續性腎病綜合征范圍蛋白尿，血漿白蛋白<30g/L，肝功指標浮動>30%為無效，其中總有效率=(顯效+有效)/總人數×100%。實驗室檢查血、尿、便、肝功、腎功、凝血與纖溶指標，并記錄治療期間藥物副作用發生人數。

結 果

1 兩組患兒治療前后疾病相關參數比較 見表1。試驗組患兒治療后8周24h蛋白定量、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶、纖維蛋白原與D-2聚體水平組間比較均顯著性低于對照組，血漿白蛋白、凝血酶時間與部分凝血酶時間水平組間比較均顯著性高于對照組，差異具有統計學意義(P均<0.01)。

表1 兩組患兒治療前后疾病相關參數

注：組內比較，*P<0.01；組間比較，#P<0.01

2 兩組患兒總體治療效果比較 見表2。試驗組患兒治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3 兩組患兒治療期間副作用發生率比較 見表3。兩組患兒治療期間副作用發生率比較不存在統計學差異(P>0.05)。

表2 兩組患兒總體治療效果[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

表3 兩組患兒治療期間副作用發生比較[例(%)]

討 論

腎病綜合征占全部同期泌尿系統疾病住院患兒的21%以上，其發病率僅次于急性腎小球腎炎，是目前臨床上常見兒童腎臟疾病，其中難治性腎病綜合征占全部腎病綜合征患兒人數的30%～50%，主要包括激素耐藥型、激素依賴性與頻復發型[8-9]。難治性腎病綜合征高發于3～5歲兒童，男性顯著高于女性，具有持續性大量蛋白尿與高脂血癥的特點，可加重腎小球慢性惡化，導致腎功能衰竭，嚴重影響患兒身體健康與生長發育[10]。

難治性腎病綜合征療程較長，預后較差，復發率高，是所有慢性腎臟疾病中最為棘手的疾病。針對該病的治療，臨床上主張采用糖皮質激素進行干預，主要因為糖皮質激素可與細胞胞漿GC受體結合而發揮激素免疫抑制作用，可抑制吞噬細胞對抗原的吞噬，抑制淋巴細胞蛋白質的合成，破壞與解體淋巴細胞結構，誘導淋巴細胞凋亡，并干擾淋巴細胞在抗原作用下的增殖與分裂，并抑制補體的免疫活性等，其中以醋酸潑尼松應用最為廣泛[11-12]。糖皮質激素治療時間較長，部分患兒需要持續治療1年，可引發一系列藥物副作用，因此臨床上不斷有學者提出:糖皮質激素應與免疫抑制劑聯合應用以提高治療效率，發揮藥物之間的協同作用[13-14]。

環磷酰胺是新一代高效免疫抑制劑，屬于烷化劑氮芥類，可在體內與肝微粒體酶氧化生成醛磷酰胺，并分解為磷酰胺氮芥并發生羥基反應，可干擾DNA的生物合成，殺傷增殖周期內的各期細胞，減少細胞分泌抗體，抑制T細胞介導的非特異性炎癥損傷，因此可減少或終止免疫復合物在腎小球的沉積，從而緩解腎病綜合征的臨床癥狀[15-17]。研究指出:激素的應用多呈劑量依賴性，常規劑量的激素只能起到部分抑制作用，而大劑量激素可迅速抑制酶活性，使其激素特異性受體受到飽和，因此在短時間內可發揮最大效益的抗炎作用，從而盡可能發揮免疫抑制與利尿效應。為探討大劑量環磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效，將我院80例患兒進行臨床觀察。數據顯示:試驗組患兒治療后8周24h蛋白定量、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶、纖維蛋白原與D-2聚體水平組間比較均顯著性低于對照組，血漿白蛋白、凝血酶時間與部分凝血酶時間水平組間比較均顯著性高于對照組；總有效率明顯高于對照組；兩組患兒治療期間副作用發生率不存在明顯差異。可以看出:環磷酰胺可明顯減少尿蛋白與血脂水平，改善凝血與纖溶水平，穩定肝臟功能，從而提升治療效果，且安全性較高，具有一定的臨床應用價值。

綜上所述，大劑量環磷酰胺治療小兒難治性腎病綜合征的臨床療效顯著，安全性較高，具有借鑒意義。

[1] 李 婭,王偉銘,任 紅,等.沷尼松聯合環磷酰胺治療免疫球蛋白A腎病伴腎病綜合征和腎功能不全[J].上海醫學,2012,35(9):746-750.

[2] 施林燕.激素耐藥型腎病綜合征患兒加用環磷酰胺治療后P-糖蛋白170的變化及其臨床意義[J].國際兒科學雜志,2016,43(11):893-895.

[3] Oh J,Kemper Markus J.Second-line options for refractory steroid-sensitive and-resistant nephrotic syndrome[J].Expert Review of Clinical Pharmacology,2010,3(4):527-537.

[4] 李小紅,王 函,李康慧.不同激素量聯合環磷酰胺及雷公藤治療中老年腎病綜合征的療效[J].中國老年學雜志,2017,37(1):167-169.

[5] 謝海濤,關鳳軍,董 晨.環磷酰胺對腎病綜合征患兒淋巴細胞P-gp170表達的影響[J].江蘇醫藥,2013,39(2):181-184.

[6] 郭紅霞,史均寶,陸 敏.環磷酰胺聯合糖皮質激素治療以腎病綜合征為臨床表現的特發性膜性腎病療效[J].臨床薈萃,2015,30(1):104-106.

[7] Fu HD,Qian GL,Jiang ZY.Comparison of second-line immunosuppressants for childhood refractory nephrotic syndrome:a systematic review and network meta-analysis[J].Journal of Investigative Medicine,2017,65(1):65-71.

[8] 常淑平,王 勇,王韞芳.糖皮質激素聯合環磷酰胺治療腎病綜合征49例[J].中國藥業,2014,23(1):73-74.

[9] 楊偉偉,張曉波.霉酚酸酯與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征療效和安全性比較的Meta分析[J].南京醫科大學學報：自然科學版,2010,55(8):1172-1177.

[10] 馬玉華.單次小劑量間斷環磷酰胺沖擊治療難治性腎病綜合征的臨床觀察[J].四川醫學,2014,35(4):442-443.

[11] Chen LZ,Jiang XY,Lu HY,etal.Efficacy and safety of cyclosporine A in treatment of refractory nephrotic syndrome in children:a systematic review of randomized controlled trials[J].Zhonghua Erke Zazhi,2010,47(12):898-903.

[12] 張 楠,于小勇,馮 婷,等.血必凈注射液聯合參苓白術散對腎病綜合征合并急性腎衰竭患者Cys C、SAA及臨床療效的影響[J].陜西中醫,2016,37(10):1357-1359.

[13] 范德墉.環磷酰胺沖擊療法聯合參芪地黃湯治療成人難治性腎病綜合征的臨床研究[J].中華中醫藥學刊,2014,32(2):435-437.

[14] 蔣 羅,于 力.他克莫司與環磷酰胺治療兒童激素依賴/頻復發型腎病綜合征的效果比較[J].廣東醫學,2015,36(13):1971-1974.

[15] Paolo S,Samih HN,Nelson L,etal.Renal complications in chronic lymphocytic leukemia and monoclonal B-cell lymphocytosis:the Mayo clinic experience[J].Haematologica,2015,100(9):1180-1188.

[16] 劉秀芳,馬鄭萍,馬彩云.大劑量環磷酰胺沖擊聯合激素治療難治性腎病綜合征的護理探析[J].西部中醫藥,2013,26(11):122-124.

[17] 王創國,王智杰,代鮮鴿.大劑量地塞米松與環磷酰胺雙沖擊治療難治性腎病綜合征34例臨床分析[J].陜西醫學雜志,2010,39(5):609-610.