丁苯酞治療非癡呆性血管性認知功能障礙30例臨床觀察*

冀新紅

陜西省商洛市婦幼保健院(商洛 726000)

血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment，VCI)指的是因腦血管危險因素(如高血脂癥、高血壓、糖尿病等)及顯性或非顯性腦血管病(如腦出血、腦梗死、白質疏松、慢性腦缺血等)導致的從輕度認知障礙到癡呆的一類綜合征，對于尚未發展到癡呆的認知功能障礙即為非癡呆性血管性認知障礙(VCIND)[1-2]。目前針對VCIND尚缺乏有效的治療方法。丁苯酞是由我國自主研發的國家一類新藥，過去常用于急性缺血性腦卒中的治療，后來發現對VCI也有效果，但報道較少。最近,北京宣武醫院開展的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究表明：丁苯酞在改善皮質下VCIND患者的認知功能和整體功能上顯示出了良好的效果，是國際上首次證實一種藥物對皮質下非VCIND有治療效果[3]，大大擴展了丁苯酞的應用領域。本研究回顧性分析了丁苯酞治療VCND的療效，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2011年3月至2017年1月我院神經內科收治的 VCND患者60例，均符合入選標準：①年齡50～70歲；②有腦血管危險因素或腦血管事件，并有腦血管病的CT、MRI證據；③神經功能缺損評分(CSS)<18分；④漢密爾頓抑郁量表(HAMD)<17分，排除抑郁癥；⑤蒙特利爾認知評估量表(MoCA)<26分。也符合排除標準：①腦血管病以外的腦部疾病；②帕金森病、阿爾茨海默病(AD)等其它因素引起的認知障礙；③合并嚴重心、肝、腎、及造血系統疾病；④有酒精、藥物依賴史；⑤近4周內接受過藥物治療及其它相關治療。按就診時間分為兩組，其中對照組30例(男17例，女13例)，平均年齡(63.49±5.25)歲；研究組30例(男14例，女16例)，平均年齡(64.17±7.09)歲。兩組患者性別、年齡比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組患者均積極治療基礎病，根據病情需要使用抗血小板類藥物、調脂、降壓、降糖、使用腦保護劑等。研究組同時加用丁苯酞軟膠囊(國藥試字H20050139)， 0.2g/次，3次/d。兩組均為4周為1療程，連用2個療程。

3 觀察指標 治療前后兩組患者在安靜環境下接受MoCA中文版測評，包括定向力、視空間及執行力、命名、語言、注意力、抽象、延遲記憶，滿分為30分，<27分為有認知功能障礙，對于受教育年限≤12年者，在所得分的基礎上再加1分，以校正文化水平的偏差。同時治療期間監測心、肝、腎、凝血功能、血、尿、糞常規等，觀察藥物不良反應。

4 療效判斷 減分率=(治療后MoCA評分-治療前MoCA評分)/治療前MoCA評分×100%。減分率≥85%為痊愈；50%～85%為顯效；25%～50%為有效；<25%為無效[4]。

結 果

1 兩組患者治療前后MoCA評分比較 見表1。治療后，研究組定向力、視空間及執行力、語言、注意力、抽象、延遲記憶評分及總分較治療前顯著提高(P<0.05)，對照組定向力、延遲記憶評分及總分較治療前顯著提高(P<0.05)，研究組MoCA評分優于對照組(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后MoCA評分比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2 兩組患者臨床療效比較 見表2。研究組的總有效率明顯高于對照組(χ2=7.937，P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 兩組患者不良反應比較 研究組用藥后1周偶發腹瀉、惡心等消化道癥狀，均可耐受，無需經藥物處理即可自行緩解，兩組均未見嚴重不良反應。

討 論

VCND是介于正常與癡呆之間的認知功能損害，且是可以通過早期干預改善預后的認知功能障礙。目前由于診斷標準及有無神經影像學檢查等方面的差異，有關VCND的可靠的流行病學資料還比較欠缺。加拿大研究表明：VCND在65歲以上人群中的發病率約為2.6%，尤其是腦卒中具備更高的風險[5]。而VCND人群中5年內發展為癡呆的比例超過50%[6]。目前針對VCND的治療主要是對一些危險因素的干預，如降壓、降血糖、調血脂以及抗AD藥或抗輕度認知功能障礙(MCI)藥的使用，但抗AD藥和抗MCI藥本身對改善AD或MCI的認知功能的效果就平平[7-8]，更不用談能較好地改善VCND的認知功能了。

丁苯酞是國人自主研發的藥物，最初是提取于芹菜籽而成，如今已能化學合成。其主要活性成分為dl-3正丁基苯酞，為具有多靶位點的抗腦缺血性藥物，對機體內線粒體功能改善具有顯著效果，加速腦部血管組織中NO及前列腺素的合成及分泌，抑制谷氨酸合成分泌[9]；此外，還可降低細胞中Ca及花生四烯酸水平，抑制機體自由基積累，提高機體抗氧化活性，降低氧化應激反應對機體神經功能的損傷，改善腦部血液供應。研究表明：丁苯酞具有改善腦血流和微循環，改善全腦缺血后的能量代謝，改善線粒體功能，抗氧自由基，抑制腦缺血再灌注后細胞凋亡等作用，能夠促進神經功能恢復[10-11]。動物實驗提示：丁苯酞可能通過抑制腦組織中膽堿乙酰化酶活性減低，調節膽堿能系統，下調海馬N-甲基-D-天門冬氨酸亞單位和磷酸化tau蛋白的表達，從而減輕慢性腦缺血認知功能損害[12]。所以，丁苯酞能夠改善短暫性腦缺血發作、腦卒中、慢性腦缺血導致的VCND認知功能障礙是有據可依的。北京宣武醫院首次證實了丁苯酞對皮質下VCND有治療效果，并具有良好的安全性與耐受性。本研究作為小樣本回顧性分析，也顯示丁苯酞能夠顯著提高VCND患者的MoCA評分。MoCA因充分考慮到了VCI的特點，所以是VCI研究中最常用的神經心理學量表。敏感性和特異性分別為92%、84%[13]。由于VCI腦損害的部位及程度有個體性差異，所以神經心理學特征也不盡相同，注意力、語言、記憶力、執行力、空間、學習能力存在不同程度的損害，VCIND最常見的表現是記憶力保留而注意和執行損害，并有行動和信息處理遲鈍[14]。從本研究看，VCIND患者的視空間及執行能力、注意力評分均較低，而經丁苯酞治療后，評分明顯提高，但對照組無明顯變化。王東枝等報道顯示：丁苯酞與奧拉西坦聯合應用可有效改善患者認知功能及日常生活能力，本研究結果中研究組患者MMSE及ADL評分均明顯優于對照組，與上述結論相一致[15]。丁苯酞可將臨床總有效率從50.0%提高至85.0%。丁苯酞治療輕度VCI的療效優于尼莫地平。治療過程中未見嚴重不良反應，安全性高。

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