HIV—1的增殖與阻斷

陳婷 俞如旺

摘要從HIV-1的基本結(jié)構(gòu)、增殖感染及藥物阻斷等三個方面對HIV-1進行簡要介紹，為艾滋病的免疫與預(yù)防的教學(xué)提供更深入的背景材料。

關(guān)鍵詞HIV-1 增殖方式 阻斷機制

艾滋病（AIDS）是20世紀(jì)下葉以來，醫(yī)學(xué)界的重大難題之一，其病原體是人類免疫缺陷病毒（HIV），可劃分為HIV-1和HIV-2兩種類型。目前HIV-2型病毒株主要傳播于西非地區(qū)，在世界范圍普遍傳播的HIV病毒則為HIV-1，且致病性遠高于HIV-2。

HIV-1以單鏈RNA為遺傳物質(zhì)，將人體的CD4+T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞作為宿主細(xì)胞并在其中進行增殖。CD4+T淋巴細(xì)胞是表面攜帶CD4分子的一類成熟T淋巴細(xì)胞，對人體內(nèi)的非特異性免疫、體液免疫都有重要作用。單核巨噬細(xì)胞是人體內(nèi)一種重要的非特異性免疫細(xì)胞，對衰老、凋亡細(xì)胞及病原體具有強大的吞噬功能。國際病毒分類委員會（ICTV）將HIV-1定義為逆轉(zhuǎn)錄病毒科病毒，因為HIV-1的遺傳物質(zhì)——單鏈RNA分子，需要在宿主細(xì)胞內(nèi)率先逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，并以cDNA為中間產(chǎn)物，將HIV-1的遺傳信息整合至宿主細(xì)胞核內(nèi)的染色體上，參與到宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、翻譯過程中，獲得子代HIV-1的RNA和特異性蛋白。

1HIV-1的結(jié)構(gòu)

HIV-1是一種球狀病毒，從內(nèi)至外能夠?qū)⑵浞譃楹诵摹⒁職づc包膜3個部分（圖1）。核心內(nèi)含有HIV-1病毒的遺傳信息——單鏈RNA（ssRNA）和一系列工具酶，包括控制ssRNA在宿主細(xì)胞內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄的逆轉(zhuǎn)錄酶、控制cDNA整合至宿主細(xì)胞染色體的整合酶、控制HIV-1特異性蛋白加工處理的蛋白酶。衣殼包裹在核心外側(cè)，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)，主要包括核心蛋白（p7）和核心殼蛋白（p24）。衣殼既能保護HIV-1核心內(nèi)的遺傳物質(zhì)，又能介導(dǎo)HIV-1與宿主細(xì)胞的融合。核心與衣殼共同組成核衣殼。病毒包膜是病毒最外層的脂蛋白雙層膜結(jié)構(gòu)，主要包括轉(zhuǎn)膜包膜糖蛋白（gp41）、脂質(zhì)雙分子層、表面包膜糖蛋白（gpl20）。包膜的功能是保護HIV-1的核衣殼，促進HIV-I與宿主細(xì)胞的吸附作用。

2HIV-1的增殖與感染

2.1 HIV-1的增殖方式

大部分的CD4+T淋巴細(xì)胞與單核巨噬細(xì)胞都具有HIV-1的特異性受體CD4分子。因此HIV-1通過黏膜、血液進入人體后，能夠特異性識別并結(jié)合黏膜上層或血液中的CD4T淋巴細(xì)胞與單核巨噬細(xì)胞。此時，HIV-1表面的gpl20與宿主細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合，使HIV-1吸附于宿主細(xì)胞上，隨后gp120發(fā)生形變。并且，在輔助受體CXCR4或CCR5的作用下誘導(dǎo)gp41形變，暴露出HIV-1的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)。在融合肽的作用下，HIV-1與宿主細(xì)胞的脂質(zhì)雙分子層發(fā)生融合，HIV-1成功進入宿主細(xì)胞內(nèi)。

HIV-1進入宿主細(xì)胞后，ssRNA利用HIV-1自身攜帶的逆轉(zhuǎn)錄酶合成單鏈DNA。單鏈DNA利用宿主細(xì)胞的DNA聚合酶合成雙鏈DNA，這種雙鏈DNA又被稱之為HIV-1前病毒。雙鏈DNA利用HIV-1攜帶的整合酶，將雙鏈DNA隨機整合至宿主細(xì)胞核內(nèi)的染色體上，隨宿主DNA的轉(zhuǎn)錄合成RNA。其中，一部分RNA被修飾，成為子代的基因組RNA；另一部分作為mRNA，經(jīng)過翻譯、加工形成HIV-1特異性蛋白。其特異性蛋白的加工、修飾需要HIV-1自身攜帶的蛋白酶參與。

宿主細(xì)胞內(nèi)合成的HIV-1特異性蛋白與子代基因組RNA進行裝配形成核衣殼。此時，HIV-1尚未成熟。未成熟的HIV-1病毒邊裝配邊出芽，與宿主細(xì)胞膜結(jié)合，成為具有包膜結(jié)構(gòu)的成熟的HIV-1，并釋放到宿主細(xì)胞外。

2.2 HIV-1的感染

子代HIV-1形成的末期，病毒的包膜糖蛋白出現(xiàn)差異，使子代HIV-1獲得不同的宿主親和能力。根據(jù)HIV-1親和的宿主細(xì)胞，可將HIV-1分為親單核巨噬細(xì)胞型HIV-1、雙親噬型HIV-1和親CD4+T淋巴細(xì)胞型HIV-1三類，其中親CD4+T淋巴細(xì)胞型HIV-1能夠使CD4'T淋巴細(xì)胞裂解、死亡。

HIV-1感染早期，病毒進入人體的單核巨噬細(xì)胞、CD4”T淋巴細(xì)胞中大量繁殖，使CD4“T淋巴細(xì)胞裂解、死亡，數(shù)目在短時間內(nèi)迅速減少。此時，機體可通過自身的免疫系統(tǒng)消滅體液中的HIV-1，且將減少的CD4”T淋巴細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)至正常水平。該過程引起人體激烈的免疫反應(yīng)且持續(xù)時間短，因此被稱為急性感染期。急性感染期后，潛伏至單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的HIV-1通過自身的逃逸機制避開細(xì)胞免疫，保留在單核巨噬細(xì)胞中且隨單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移至人體的各個免疫器官。單核巨噬細(xì)胞中的HIV-1在增殖過程中突變?yōu)殡p親噬型HIV-1，從而獲得了裂解單核巨噬細(xì)胞，并獲得侵染單核巨噬細(xì)胞與CD4”T淋巴細(xì)胞的能力，導(dǎo)致CD4”T淋巴細(xì)胞數(shù)目持續(xù)降低。此時，人體免疫機制能夠及時補充損失的CD4”T淋巴細(xì)胞，使CD4”T淋巴細(xì)胞數(shù)目沒有明顯變化。該過程沒有劇烈的免疫現(xiàn)象產(chǎn)生，因此被稱為無癥狀期。隨著HIV-1的持續(xù)增殖，雙親噬型HIV-1逐漸傾向于親CD4”T淋巴細(xì)胞，CD4”T淋巴細(xì)胞裂解、死亡的速度超過了人體對其的補充速度，細(xì)胞數(shù)目急劇下降。免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，最終喪失全部免疫功能，該階段被稱為艾滋病期。這正是對人教版必修三教材“資料分析”欄目——艾滋病死因和免疫系統(tǒng)受損的關(guān)系中提及的“HIV最初進入人體時，免疫系統(tǒng)摧毀大多數(shù)病毒，隨HIV濃度增加，T淋巴細(xì)胞逐漸減少，至免疫能力全部喪失”的合理解釋。

3HIV-1的阻斷

艾滋病固然可怕，但隨著醫(yī)學(xué)的進步，人們已經(jīng)找到了艾滋病預(yù)防和治療的更好方法。醫(yī)學(xué)上已經(jīng)能夠熟練地使用阻斷藥物對HIV-1增殖進行阻斷。這些阻斷藥物分為蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑和融合抑制劑等四大類型，可分別抑制HIV-1蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶的活性以及HIV-1與宿主細(xì)胞膜的融合，從而阻斷宿主細(xì)胞中不同時期的HIV-1活動。例如，阻斷藥物特魯瓦達由兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑混合制成，切斷HIV-1逆轉(zhuǎn)錄過程；度魯特韋中含有整合酶抑制劑，切斷HIV-1的cDNA整合到宿主細(xì)胞染色體的過程。臨床醫(yī)學(xué)將不同類型的阻斷藥物混合使用，同時阻止多個時期的HIV-1活動，能有效切斷HIV-1的在人體內(nèi)的增殖。

3.1母嬰阻斷

2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布每年約有40萬名嬰兒因母嬰傳遞而感染HIV。現(xiàn)今醫(yī)療評估顯示，對孕期內(nèi)的HIV-1攜帶者注射HIV-1阻斷藥物，能夠有效降低孕婦血液中的HIV-1濃度。當(dāng)母體血液中HIV-1濃度小于1000 copies/mL時，其病毒傳播的概率幾乎為0。為保證母嬰阻斷的效果，嬰兒出生后，也需要使用HIV-1阻斷藥物，并定期進行HIV抗體檢測，選擇人工喂養(yǎng)的手段代替母乳喂養(yǎng)。通過上述一系列手段，西方國家已經(jīng)成功將HIV-1的母嬰傳播率控制在2%范圍內(nèi)。

3.2暴露后阻斷

當(dāng)HIV-1抗體表現(xiàn)為陰性且與HIV-1發(fā)生可能感染的接觸時，稱為HIV-1暴露。當(dāng)HIV-1抗體為陰性的健康個體發(fā)生HIV-1暴露時，若在72 h內(nèi)及時服用暴露后阻斷藥物（Post-exposure prophvlaxis，PEP），且持續(xù)服用28 d，能夠有效降低感染HIV-1的風(fēng)險，預(yù)防率能夠達到95%。PEP藥物的生物學(xué)原理就是采用多種HIV-1的阻斷藥物，阻斷人體不同時期HIV-1活動。

3.3確診后控制

當(dāng)HIV-1感染進入艾滋病期，人體免疫能力喪失，產(chǎn)生一系列的綜合病癥才被稱為艾滋病，所以即使個體的HIV-1抗體表現(xiàn)為陽性，也并不意味個體患有艾滋病。HIV-1攜帶者能夠通過長期的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，即聯(lián)合使用多種阻斷藥物將感染者血液中的HIV-1濃度控制在一定的范圍，可以延長HIV-1攜帶者的無癥狀期，減緩攜帶者進入艾滋病期的速度。美國的醫(yī)療現(xiàn)狀表明，他們已經(jīng)能夠通過這一舉措，將HIV攜帶者的壽命延長至與普通人相近。

教師在教學(xué)中滲透HIV-1的母嬰阻斷、暴露后阻斷、確診后控制等HIV-1阻斷案例，能夠?qū)⑸飳W(xué)與醫(yī)學(xué)進展、健康生活聯(lián)系起來，激發(fā)學(xué)生的生物學(xué)興趣，使學(xué)生學(xué)會健康生活。