HIV—1的增殖與阻斷

陳婷 俞如旺

摘要從HIV-1的基本結構、增殖感染及藥物阻斷等三個方面對HIV-1進行簡要介紹，為艾滋病的免疫與預防的教學提供更深入的背景材料。

關鍵詞HIV-1 增殖方式 阻斷機制

艾滋病（AIDS）是20世紀下葉以來，醫學界的重大難題之一，其病原體是人類免疫缺陷病毒（HIV），可劃分為HIV-1和HIV-2兩種類型。目前HIV-2型病毒株主要傳播于西非地區，在世界范圍普遍傳播的HIV病毒則為HIV-1，且致病性遠高于HIV-2。

HIV-1以單鏈RNA為遺傳物質，將人體的CD4+T淋巴細胞和單核巨噬細胞作為宿主細胞并在其中進行增殖。CD4+T淋巴細胞是表面攜帶CD4分子的一類成熟T淋巴細胞，對人體內的非特異性免疫、體液免疫都有重要作用。單核巨噬細胞是人體內一種重要的非特異性免疫細胞，對衰老、凋亡細胞及病原體具有強大的吞噬功能。國際病毒分類委員會（ICTV）將HIV-1定義為逆轉錄病毒科病毒，因為HIV-1的遺傳物質——單鏈RNA分子，需要在宿主細胞內率先逆轉錄為cDNA，并以cDNA為中間產物，將HIV-1的遺傳信息整合至宿主細胞核內的染色體上，參與到宿主細胞的轉錄、翻譯過程中，獲得子代HIV-1的RNA和特異性蛋白。

1HIV-1的結構

HIV-1是一種球狀病毒，從內至外能夠將其分為核心、衣殼與包膜3個部分（圖1）。核心內含有HIV-1病毒的遺傳信息——單鏈RNA（ssRNA）和一系列工具酶，包括控制ssRNA在宿主細胞內逆轉錄的逆轉錄酶、控制cDNA整合至宿主細胞染色體的整合酶、控制HIV-1特異性蛋白加工處理的蛋白酶。衣殼包裹在核心外側，其本質為蛋白質，主要包括核心蛋白（p7）和核心殼蛋白（p24）。衣殼既能保護HIV-1核心內的遺傳物質，又能介導HIV-1與宿主細胞的融合。核心與衣殼共同組成核衣殼。病毒包膜是病毒最外層的脂蛋白雙層膜結構，主要包括轉膜包膜糖蛋白（gp41）、脂質雙分子層、表面包膜糖蛋白（gpl20）。包膜的功能是保護HIV-1的核衣殼，促進HIV-I與宿主細胞的吸附作用。

2HIV-1的增殖與感染

2.1 HIV-1的增殖方式

大部分的CD4+T淋巴細胞與單核巨噬細胞都具有HIV-1的特異性受體CD4分子。因此HIV-1通過黏膜、血液進入人體后，能夠特異性識別并結合黏膜上層或血液中的CD4T淋巴細胞與單核巨噬細胞。此時，HIV-1表面的gpl20與宿主細胞表面的CD4分子結合，使HIV-1吸附于宿主細胞上，隨后gp120發生形變。并且，在輔助受體CXCR4或CCR5的作用下誘導gp41形變，暴露出HIV-1的脂質雙分子層結構。在融合肽的作用下，HIV-1與宿主細胞的脂質雙分子層發生融合，HIV-1成功進入宿主細胞內。

HIV-1進入宿主細胞后，ssRNA利用HIV-1自身攜帶的逆轉錄酶合成單鏈DNA。單鏈DNA利用宿主細胞的DNA聚合酶合成雙鏈DNA，這種雙鏈DNA又被稱之為HIV-1前病毒。雙鏈DNA利用HIV-1攜帶的整合酶，將雙鏈DNA隨機整合至宿主細胞核內的染色體上，隨宿主DNA的轉錄合成RNA。其中，一部分RNA被修飾，成為子代的基因組RNA；另一部分作為mRNA，經過翻譯、加工形成HIV-1特異性蛋白。其特異性蛋白的加工、修飾需要HIV-1自身攜帶的蛋白酶參與。

宿主細胞內合成的HIV-1特異性蛋白與子代基因組RNA進行裝配形成核衣殼。此時，HIV-1尚未成熟。未成熟的HIV-1病毒邊裝配邊出芽，與宿主細胞膜結合，成為具有包膜結構的成熟的HIV-1，并釋放到宿主細胞外。

2.2 HIV-1的感染

子代HIV-1形成的末期，病毒的包膜糖蛋白出現差異，使子代HIV-1獲得不同的宿主親和能力。根據HIV-1親和的宿主細胞，可將HIV-1分為親單核巨噬細胞型HIV-1、雙親噬型HIV-1和親CD4+T淋巴細胞型HIV-1三類，其中親CD4+T淋巴細胞型HIV-1能夠使CD4'T淋巴細胞裂解、死亡。

HIV-1感染早期，病毒進入人體的單核巨噬細胞、CD4”T淋巴細胞中大量繁殖，使CD4“T淋巴細胞裂解、死亡，數目在短時間內迅速減少。此時，機體可通過自身的免疫系統消滅體液中的HIV-1，且將減少的CD4”T淋巴細胞數目恢復至正常水平。該過程引起人體激烈的免疫反應且持續時間短，因此被稱為急性感染期。急性感染期后，潛伏至單核巨噬細胞內的HIV-1通過自身的逃逸機制避開細胞免疫，保留在單核巨噬細胞中且隨單核巨噬細胞轉移至人體的各個免疫器官。單核巨噬細胞中的HIV-1在增殖過程中突變為雙親噬型HIV-1，從而獲得了裂解單核巨噬細胞，并獲得侵染單核巨噬細胞與CD4”T淋巴細胞的能力，導致CD4”T淋巴細胞數目持續降低。此時，人體免疫機制能夠及時補充損失的CD4”T淋巴細胞，使CD4”T淋巴細胞數目沒有明顯變化。該過程沒有劇烈的免疫現象產生，因此被稱為無癥狀期。隨著HIV-1的持續增殖，雙親噬型HIV-1逐漸傾向于親CD4”T淋巴細胞，CD4”T淋巴細胞裂解、死亡的速度超過了人體對其的補充速度，細胞數目急劇下降。免疫系統逐漸崩潰，最終喪失全部免疫功能，該階段被稱為艾滋病期。這正是對人教版必修三教材“資料分析”欄目——艾滋病死因和免疫系統受損的關系中提及的“HIV最初進入人體時，免疫系統摧毀大多數病毒，隨HIV濃度增加，T淋巴細胞逐漸減少，至免疫能力全部喪失”的合理解釋。

3HIV-1的阻斷

艾滋病固然可怕，但隨著醫學的進步，人們已經找到了艾滋病預防和治療的更好方法。醫學上已經能夠熟練地使用阻斷藥物對HIV-1增殖進行阻斷。這些阻斷藥物分為蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑和融合抑制劑等四大類型，可分別抑制HIV-1蛋白酶、逆轉錄酶、整合酶的活性以及HIV-1與宿主細胞膜的融合，從而阻斷宿主細胞中不同時期的HIV-1活動。例如，阻斷藥物特魯瓦達由兩種逆轉錄酶抑制劑混合制成，切斷HIV-1逆轉錄過程；度魯特韋中含有整合酶抑制劑，切斷HIV-1的cDNA整合到宿主細胞染色體的過程。臨床醫學將不同類型的阻斷藥物混合使用，同時阻止多個時期的HIV-1活動，能有效切斷HIV-1的在人體內的增殖。

3.1母嬰阻斷

2010年世界衛生組織（WHO）宣布每年約有40萬名嬰兒因母嬰傳遞而感染HIV。現今醫療評估顯示，對孕期內的HIV-1攜帶者注射HIV-1阻斷藥物，能夠有效降低孕婦血液中的HIV-1濃度。當母體血液中HIV-1濃度小于1000 copies/mL時，其病毒傳播的概率幾乎為0。為保證母嬰阻斷的效果，嬰兒出生后，也需要使用HIV-1阻斷藥物，并定期進行HIV抗體檢測，選擇人工喂養的手段代替母乳喂養。通過上述一系列手段，西方國家已經成功將HIV-1的母嬰傳播率控制在2%范圍內。

3.2暴露后阻斷

當HIV-1抗體表現為陰性且與HIV-1發生可能感染的接觸時，稱為HIV-1暴露。當HIV-1抗體為陰性的健康個體發生HIV-1暴露時，若在72 h內及時服用暴露后阻斷藥物（Post-exposure prophvlaxis，PEP），且持續服用28 d，能夠有效降低感染HIV-1的風險，預防率能夠達到95%。PEP藥物的生物學原理就是采用多種HIV-1的阻斷藥物，阻斷人體不同時期HIV-1活動。

3.3確診后控制

當HIV-1感染進入艾滋病期，人體免疫能力喪失，產生一系列的綜合病癥才被稱為艾滋病，所以即使個體的HIV-1抗體表現為陽性，也并不意味個體患有艾滋病。HIV-1攜帶者能夠通過長期的高效抗逆轉錄病毒治療，即聯合使用多種阻斷藥物將感染者血液中的HIV-1濃度控制在一定的范圍，可以延長HIV-1攜帶者的無癥狀期，減緩攜帶者進入艾滋病期的速度。美國的醫療現狀表明，他們已經能夠通過這一舉措，將HIV攜帶者的壽命延長至與普通人相近。

教師在教學中滲透HIV-1的母嬰阻斷、暴露后阻斷、確診后控制等HIV-1阻斷案例，能夠將生物學與醫學進展、健康生活聯系起來，激發學生的生物學興趣，使學生學會健康生活。