高齡老人慢性病與骨質疏松癥的相關性研究進展

王聰 唐海英 李建中

蘇州大學附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學科，江蘇 蘇州 215006

骨質疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，導致骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病。隨著年齡增加，會使骨骼脆性增加，引起患者較高的骨折發(fā)生率。影響骨質疏松的因素包括遺傳、鈣和維生素D的缺乏、雌激素不足及老年退行性改變等。許多研究表明高齡老人骨質疏松的發(fā)生與許多慢性疾病相關。本文選取了高齡老人常見的幾種疾病，如阿爾茨海默病、腦梗死、慢性腎臟病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及動脈粥樣硬化，對這幾種人群中骨質疏松癥的相關性研究進展進行綜述，探討骨質疏松與這幾種疾病之間的關系。

1 阿爾茨海默病與骨質疏松

骨質疏松癥和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是高齡老人的兩種常見疾病。表面上骨質疏松癥和AD是完全獨立的疾病，具有不同的病理和臨床特征。然而，流行病學調查結果顯示，骨質疏松癥和AD有很高的合并癥，但是它們之間關聯(lián)的機制知之甚少。越來越多的證據表明，診斷為AD的病人骨質疏松癥的發(fā)病率也較高[1]。更重要的是兩種疾病共享有一種主要的分子Dickkopf相關蛋白1(dickkopf-related protein 1，Dkk1)，是Dickkopf家族的成員，具有兩個富含半胱氨酸區(qū)域的分泌型蛋白質。它通過綁定低密度脂蛋白受體相關蛋白6(the low-density lipoprotein receptor-related protein 6，LRP6)與Wnt信號受體結合抑制Wnt信號傳導通路[2]。在大腦中，Wnt信號參與軸突指導，神經細胞遷移和神經元增殖和分化，老年癡呆癥患者中Wnt信號功能發(fā)生障礙[2]。在骨骼中，Wnt信號通路是成骨細胞增殖和分化所必需的。Wnt信號傳導受損與低骨形成顯著相關，導致發(fā)生低骨密度(bone mineral density，BMD)和骨質疏松癥。由此看來，Wnt信號通路功能障礙與阿爾茨海默病和骨質疏松癥的發(fā)生密切相關。

Dkk1作為Wnt信號通路的主要拮抗劑，發(fā)現其分布于腦和骨骼中，有研究表明，在轉基因AD小鼠大腦中Dkk1的表達增加[3]。β-淀粉樣蛋白(Beta-amyloid，Ab)作為老年斑的主要成分，在AD發(fā)展中起重要作用。有證據表明大腦中Ab可以增加Dkk1的表達和分泌，導致突觸損失和神經元凋亡[4]，從而導致AD的發(fā)生。據報道，Dkk1的過度表達通過抑制Wnt信號通路導致tau蛋白過度磷酸化，是阿爾茨海默病的另一個重要病理特征[5]。臨床研究表明，血清中的Dkk1水平與BMD呈負相關[6]。抑制Dkk1形成可以促進成骨細胞分化和骨形成，防止全身骨丟失[7]。刪除Dkk1等位基因，與骨密度和骨骼量增加有關[8]。Fujita[9]的研究認為Dkk1可以抑制成骨細胞的分化和增殖，并增加核因子κB配體(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)的受體激活劑和骨保護素(osteoprotegerin，OPG)的表達。實際上，RANKL和OPG是負責破骨細胞分化的重要內源性調節(jié)因子。增加RANKL/OPG比例與增加破骨細胞活動和骨吸收有關[10]。臨床研究發(fā)現骨質疏松癥患者血清中RANKL水平升高[11]。有證據表明，雌激素是通過抑制Dkk1表達來參與AD和骨質疏松癥的神經保護作用。研究認為慢性炎癥反應是老年癡呆癥和骨質疏松癥患者共有的病理生理變化，常見的促炎癥細胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)可誘導Dkk1的過度表達[12]，促進AD和骨質疏松癥的發(fā)生。

2 腦梗死與骨質疏松

腦梗死與骨質疏松癥之間的關系也是多方面的，兩者享有共同的危險因素，如年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓等。此外，腦梗死病情嚴重程度、病程、年齡、性別、體質量指數及高血壓是導致骨質疏松發(fā)生的獨立危險因素[13]。有研究表明，對腦梗死患者來說，通常遺留有多種后遺癥，如智力低下、植物狀態(tài)、偏身麻木、精神癥狀、肢體癱瘓、飲水嗆咳、吞咽困難等，其中腦梗死后肢體偏癱患者的比例很高，給患者的日常活動帶來嚴重問題，有些患者可能需要長期臥床，運動障礙導致患者缺乏光照，維生素D攝入不足，造成骨質合成的原料不足，引起骨質疏松。癱瘓肢體制動，肢體活動減少，使骨骼組織失去了機械應力的刺激，當骨骼受到的機械應力刺激減少時可導致破骨細胞的活性增強，進而導致骨骼組織容易被吸收，機體內骨量明顯減少，最終引起不同程度的骨質疏松癥，這種由肢體偏癱導致的骨質疏松癥也稱為廢用性骨質疏松癥。有關研究發(fā)現即使是身體健康的成人，堅持臥床1周不起，通過實驗檢測可以觀察到兩種現象，即是骨形成減少和骨骼吸收增加，前者主要是由成骨細胞介導，后者由破骨細胞介導。另一方面，腦梗死患者由于鈣、磷代謝障礙及IL-6、TNF-a、反射性交感神經營養(yǎng)不良、護骨素分泌減少等作用均可促進骨吸收、骨礦物質減少，加速骨質疏松癥的發(fā)生。制動是引起骨質疏松癥最主要的局部影響因素，腦梗死患者因長期臥床和運動障礙可引起不同程度的骨質疏松癥。

3 慢性腎臟病與骨質疏松

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙(腎臟損害大于3個月)，包括腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)正常和不正常的病理損傷、血液和尿液成分異常及影像學檢查異常。腎臟是全身礦物質代謝的關鍵器官，當患者的腎臟受傷時，系統(tǒng)性礦物質代謝受到影響，而骨骼是系統(tǒng)礦物質新陳代謝的另一個關鍵器官，因此腎臟受傷會損傷骨骼的功能。然而慢性腎臟病與骨質疏松間的關系是多方面的，有研究表明，CKD患者中血清礦物質和內分泌因子逐漸變化，如鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、1,25(OH)2D3和成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)水平[14]。鈣和磷酸鹽體內平衡受損，增加氧化應激和鈣化抑制劑的喪失，與CKD中的血管鈣化有關。增加PTH水平有力地影響骨骼機械性能，因為PTH修飾了骨細胞的活性，刺激破骨細胞吸收和重塑速度，調節(jié)骨轉換，導致骨量改變。減少皮層BMD厚度和增加皮層孔隙度。另外，由于PTH分泌過多，血清堿性磷酸酶升高而增加骨細胞凋亡，與髖部骨折風險較高有關[15]。在CKD患者中維生素D [25(OH)D3和1,25(OH)2D3]缺乏使其代謝發(fā)生改變，而維生素D是正常骨形成和礦化所必需的。FGF23由骨細胞產生，可刺激尿磷酸鹽排泄，抑制腸道吸收，因高磷酸鹽飲食或CKD患者磷酸鹽排泄障礙，可加速1,25(OH)2D3的降解。最近的一份報告發(fā)現高磷飲食誘導FGF23升高，增加分泌性卷曲相關蛋白4和Diccopf-1的表達，它們是Wnt信號抑制劑，并抑制Wnt信號通路[16]，從而抑制成骨細胞增殖和分化。另一份報告顯示FGF23在局部骨礦化中也具有生理作用，通過轉錄間接調節(jié)骨橋蛋白，控制組織非特異性堿性磷酸酶、維生素D和klotho獨立的方式[17]。這些報告表明，高FGF23水平可能會通過抑制Wnt途徑來減少礦化影響骨骼脆弱性。

骨硬化蛋白是由骨細胞分泌的Wnt途徑抑制因子。CKD患者早期骨血清硬化蛋白水平高，在晚期階段仍保持較高水平[18]。高硬化蛋白水平是骨骼脆弱性的加重因素。規(guī)范的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路直接影響成骨細胞分化、增殖、存活和骨形成。抗硬化蛋白抗體與PTH抑制劑聯(lián)合治療能有效改善骨質量和機械性能[19]。研究還發(fā)現，骨質疏松癥最常用的治療藥物雙膦酸鹽是通過腎臟、尿液排泄，在骨骼中積累，積累的二膦酸鹽有降低骨骼粘彈性的潛力[20]，這可能會增加非典型股骨骨折的風險[21]。此外，在CKD終末期尿毒癥或特異性尿毒癥條件下毒素可抑制成骨細胞和破骨細胞活性。

4 2型糖尿病與骨質疏松

T2DM與骨質疏松是與年齡相關性的疾病，高齡老人常合并這兩種疾病，2型糖尿病與骨質疏松的發(fā)生是否有相關性呢？目前評價骨質疏松最常用的指標是BMD，通過標準雙能X線測定BMD，在目前研究中，T2DM組和正常對照組中低BMD患病率分別為59.4%和24.0%，與Xia等[22]報道的相似。分析T2DM患者發(fā)生低骨量的風險是對照組的4.583倍。有研究表明，在T2DM中骨形成和吸收的標志物都是顯著降低的，這表示低骨轉換骨質疏松癥，結果也表明T2DM可以影響骨吸收。有關研究提出糖尿病相關骨質流失的原因，包括血糖控制不良、低胰島素血癥和糖尿病的慢性并發(fā)癥引起的鈣、磷、鎂和微量元素的缺乏[23]。此外，糖尿病患者中的炎癥、晚期糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs)積累和活性氧產生，通過抑制成骨細胞的表達，增加破骨細胞的重吸收功能，影響骨重塑[24]。最近的一項研究表明，T2DM和骨質疏松癥的形成都與骨鈣素和脂聯(lián)素這兩個病因相關[25]。男性骨質疏松癥通常有些次要原因，除了年齡增長，還包括性腺機能減退癥、慢性阻塞性肺病、糖皮質激素治療和雄激素剝奪治療前列腺癌癥和酒精濫用等[26]。胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)也可以刺激成骨細胞生長和骨基質的形成[27]。在男性中，骨小梁丟失與IGF-1信號轉導改變有關[28]。此外，高血糖水平可抑制IGF-1合成釋放[29]，IGF-1水平降低可使骨骼強度下降并且增加AGEs的蓄積。

胰島素與成骨細胞表面的胰島素受體結合，刺激成骨細胞核苷的合成，促進骨膠原的合成，增加骨骼中鈣的沉積。2型糖尿病患者胰島素分泌量表現為相對不足，到后期時表現為絕對分泌量不足，因此2型糖尿病患者骨質疏松發(fā)生率比正常人群高。另一方面，胰島素分泌量的絕對或相對不足可導致負氮平衡和脂質代謝障礙，抑制骨骼系統(tǒng)中糖蛋白或I型膠原合成，加速其分解，引起骨基質改變。另外，胰島素缺乏也可引起血漿骨鈣素水平的降低，導致骨質疏松。

口服降血糖藥物(oral hypoglycemic agents，OHA)也可能會增加2型糖尿病患者骨質疏松癥的風險，如噻唑烷二酮類是通過激活體內過氧化物酶增生物激活受體r發(fā)揮降糖作用的，后者參與調控包括破骨細胞分化因子在內的多種細胞因子的活性，導致破骨細胞生成增加，增加骨吸收，減少骨合成[30]。二甲雙胍是通過增加IGF-1的分泌提高堿性磷酸酶活性，促進成骨細胞增殖，進而促進骨髓間充質干細胞向活化的成骨細胞轉化[31]。腸促胰素類藥物既能良好地控制血糖，還能通過抑制骨吸收和晚期糖基化終產物的形成，刺激成骨細胞生成，產生骨保護作用[32]

5 動脈粥樣硬化與骨質疏松

動脈粥樣硬化與骨質疏松均為老年人常見病、多發(fā)病，嚴重影響老年人的身心健康，隨著人口老齡化，這兩種疾病的發(fā)病率正逐漸升高，已成為兩個重要的健康問題。過去認為，骨質疏松與動脈粥樣硬化沒有明顯的內在聯(lián)系，僅與年齡有關。但近年來的研究表明，兩者的發(fā)病原因存在一定相關性。兩種疾病間有著共同的危險因素，如年齡、性別、吸煙、糖尿病、缺乏運動、促炎細胞因子(IL-6和TNF)、骨保護素、硬化蛋白、蛋白質和FGF23。氧化應激隨著年齡的增長而增加，促進氧化脂質的產生，誘導破骨細胞分化，抑制骨組織內的成骨細胞分化而刺激動脈粥樣硬化斑塊中的成骨細胞分化[33]。成骨細胞自噬不足導致礦化減少而易出現骨質疏松。較高的血清C反應蛋白水平和促炎癥細胞因子白細胞介素(IL)-6和TNF與嚴重的動脈粥樣硬化相關[34]。骨保護素是RANK-RANK配體途徑的一種天然抑制劑，是破骨細胞激活的主要途徑，因此抑制骨吸收。

骨轉換與骨內供血直接相關[35]。成骨細胞可能來源于血管內皮細胞，成骨細胞骨形成伴隨著氧耗。骨細胞與血管內皮細胞通過信號分子，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內皮素和硝酸氧化物來進行交流。β-腎上腺素能神經系統(tǒng)調節(jié)血管緊張度、血管收縮和骨形成。骨血管伴隨著骨生長和骨折修復期間的骨形成，在組織學研究中，髖關節(jié)骨折手術的患者與骨關節(jié)炎全髖關節(jié)置換的患者相比，骨內動脈粥樣硬化者的病變可能更常見、更嚴重[36]。類似地，在患者單側下肢動脈疾病與對側下肢相比，受影響的下肢有顯著低的BMD和骨礦物質含量(bone mineral content，BMC)值[37]。因此，說明骨骼內的血管發(fā)生動脈粥樣硬化，將會影響骨內供血，成骨細胞骨形成氧耗不足，導致骨質形成減少，最終造成骨質疏松的發(fā)生。

6 結論

骨質疏松是一種全身代謝性疾病，與年齡顯著相關，常與高齡老人的多種慢性疾病并存，其發(fā)病、治療方面存在復雜性。在上述幾種疾病中，一方面，TNF-a、IL-6等炎癥因子可通過一系列反應影響骨代謝，促進破骨細胞活動，增加骨吸收，抑制成骨細胞活動，減少骨形成，加重骨質流失。另一方面，由于高齡老人的其他慢性病或自身器官隨年齡增長而退化導致消化道、腎功能障礙及老年人雌激素的缺乏，使得鈣、磷、維生素D、雌激素、甲狀旁腺激素、生長激素以及一些骨代謝相關因子的攝入或吸收減少，或丟失過多，導致骨代謝過程中一些重要的原料或中間產物缺乏，使得成骨細胞的合成受到抑制。另外，高齡老人因合并有其他疾病，限制了自身的戶外活動，缺乏光照、缺少勞動鍛煉，導致維生素D攝入不足，造成骨質合成的原料缺乏，而運動較少又會導致骨骼肌肉力量降低導致骨吸收增加，這兩個因素都會造成骨質疏松。另外，高齡老人由于自身器官功能的退化，引起消化道吸收功能減退，所以高齡老人大多數存在不同程度的營養(yǎng)不良、體質量指數下降，同樣也是形成骨質疏松的危險因素。目前影像學上診斷骨質疏松的金標準是雙能X線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)，但仍需與臨床表現、危險因素及其他輔助檢查結果相結合進行綜合判斷。對于存在上述幾種疾病的高齡老人，發(fā)生骨質疏松的風險較高，應定期進行骨密度的測定，早診斷、早治療。治療上除常規(guī)抗骨質疏松藥物治療外，應結合引起骨質疏松其他基礎疾病的治療，對于已發(fā)生骨質疏松的高齡老人，應預防脆性骨折的發(fā)生，尤其是對于自主生活能力較差，跌倒風險較高的患者。對于存在多種發(fā)生骨質疏松危險因素的患者，應預防骨質的減少。高齡老人仍然是骨質疏松發(fā)病的高危人群，在合并其他多種慢性疾病時，更應警惕發(fā)生骨質疏松，除了抗骨質疏松的藥物治療外，還可以進行活動鍛煉、改善不良生活習慣，同時也要警惕抗骨質疏松藥物引起的不良反應。因此對于高齡人群中合并多種慢性疾病的患者，應早期監(jiān)測患者BMD，早期干預治療，可有效改善患者的預后及生存質量。