維生素D對肌少癥的影響及其作用

姜宇 宣文華 任天麗

南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院風濕科，江蘇 無錫 214002

肌肉減少癥是一種與年齡相關的骨骼肌肌肉質量與功能的下降，發病原因包括廢用性萎縮、內分泌功能失調、慢性疾病、炎癥、胰島素抵抗和營養缺乏等等，在老年人中比較常見[1]。近些年，肌少癥逐漸被重視，因為它反復引起患者住院率增加、生活質量下降、生存時間減少等，因此如何預防和改善肌少癥的發生發展，是目前臨床亟待解決的問題。

眾所周知，維生素D在骨骼的發育、損傷等過程中發揮著重要的作用，近些年，越來越多的研究發現，維生素D也參與了肌肉系統的重要病理生理過程。澳大利亞的一項研究，納入約686例社區老年人，平均隨訪兩年，結果表明血清維生素D水平較低者，骨骼肌肌肉強度及質量均顯著降低，并且基線期血清維生素D水平可以獨立預測后期骨骼肌質量變化[1]。

同年在德國的一項研究納入1 705名年齡大于70歲的老年男性，平均隨訪2年和5年，發現2年肌少癥發生率為3.9%，隨訪5年為8.6%，并且與基線期低血清水平的維生素D密切相關[2]。

目前已經有越來越多的研究證實，血清低水平的維生素D與肌少癥的發生有直接關系。大多數研究表明當血清25OHD水平小于50 nmol/L，即會引起一系列病理改變[3]。然而維生素D是如何影響和作用肌少癥，是擺在我們面前的問題，本文從其病理生理作用出發，圍繞其其與肌肉和生長與衰退，信號通道及其功能影響等幾方面進行闡述。

1 維生素D對肌肉系統的病理生理作用

人體的維生素D首先在肝臟羥化為25OHD隨后在腎臟轉化為1,25(OH)2D。其中1,25(OH)2D是維生素D的活性形式，可以進入細胞，并與維生素D受體(Vitamin D Receptor)結合，從而發揮一系列生理作用。維生素D最主要的生理學作用是增加腸鈣的吸收，使血清鈣濃度增加，從而影響體內代謝、信號傳導及增加神經肌肉活性等[4]。 Nagpal等[5]研究發現1,25(OH)2D還可以通過與VDR結合上調多種基因表達包括骨鈣蛋白、骨橋蛋白、鈣結合蛋白、25羥化蛋白等。

維生素D對骨骼肌的作用主要表現為維生素D可以增加肌肉內蛋白質的合成及肌質網內鈣的吸收。目前很多研究證實血清低水平的維生素D濃度與骨骼肌質量減低、強度下降及肌少癥發病率增加和跌倒風險增加均有密切關系[6, 7]。在血清維生素D嚴重缺乏的情況下，肌肉組織常常會產生一些標志性的變化，Yoshikawa S等[8]發現，在軟骨病中出現的肌纖維萎縮、壞死、內部核分裂和肌纖維網斷裂等。并且有進一步的臨床研究發現，血清維生素D水平與肌無力有關[9]，維生素D可以通過基因和非基因的途徑，影響肌肉力量[10]。此外大量體外研究發現在維生素D作用后，成肌細胞及肌細胞均存在相關信號的改變[11, 12]。

2 維生素D與肌肉細胞生長的作用

2014年Garcia等人研究了維生素D對成肌細胞增殖、分化為肌管的影響，結果發現維生素D作用于C2C12成肌細胞可以顯著增加其VDR的表達和核移位，減少細胞增殖、并且降低胰島素樣生長因子(IGF-1)的表達等[13]。這項研究確定了維生素D相關的肌肉調節關鍵分子途徑，并且表明維生素D干預研究在肌肉功能障礙疾病中的重要作用。維生素D除了可以通過改變細胞周期發揮抗增殖作用之外，還可以通過對肌生成抑制素的抑制，導致C2C12肌管的大小加倍[14]。相反的，Tanaka等人發現如果敲除C212和G8細胞的VDR、CYP27B1基因肌細胞增殖能力將會增加并且分化能力受損、肌管成熟障礙[15]?？偟膩碚f，這些研究均支持維生素D信號在肌肉系統中的重要作用。

大量研究表明維生素D可以在發育過程中調節肌肉細胞的大小，Krishnaveni等[16]通過觀察研究了568名孕婦，在其妊娠28-32周時測定血清維生素D濃度，并且在其后代5歲和9.5歲時測定小孩手臂肌肉面積，發現孕婦維生素D缺乏與新生兒手臂肌肉區域面積減少及胰島素抵抗有密切關系。Max等[17]通過在維生素D缺乏的母鼠來源的大鼠中，也得出相同的結論，該大鼠相比正常母鼠來源的大鼠具有較小的肌纖維，這種改變與參與蛋白分解代謝、分化等相關的基因表達發生改變有關。有研究通過VDR基因敲除小鼠，發現小鼠出生第35天即可觀察到1和2型肌纖維的廣泛萎縮[18]。在人類研究中，很多研究結果均表明在人體生長發育過程中維生素D可以被肌肉系統吸收和利用[19]。

3 維生素D與肌肉細胞衰老退化的關系

年齡相關的肌肉衰老退化是一個相對復雜的過程，包括肌肉退化和脂肪浸潤[20]。隨著年齡的增長肌肉內的VDR表達逐漸減少，從而使得老年人的肌肉骨骼系統更容易受低水平維生素D的影響[21]。Bonaldo等[22, 23]，通過大量研究發現血清維生素D的缺乏可以激活泛素蛋白酶、泛素連接酶(MAFBx和MuRF1)及TGF-β等信號傳導從而增加肌肉細胞內蛋白質的丟失，最終導致肌肉的萎縮。相反的，有研究用1,25(OH)2D作用于肌細胞后，發現其可以通過影響Akt/c-Jun N-terminal kinase (cJNK)通路從而激活游離脂肪酸誘導的肌肉萎縮通路[24]。

引起肌肉衰老退化的另一個因素是脂肪浸潤[25,26]。肌肉細胞內外脂肪浸潤影響肌肉系統的功能， Maja Redzic等[27]研究了20名65-80歲老年人，通過磁共振檢查結果發現血清維生素D水平與腓腸肌細胞內脂肪含量有明顯的相關性。在肌細胞中，低劑量的1,25(OH)2D(10-11和10-13M)導致PPARγ2的上調和脂滴的形成，而較高劑量(10-7和10-9M)則抑制脂滴的轉化[28]。同時，血清維生素D和肌肉內VDR隨著年齡的增長而下降，伴隨著肌肉生理退化的發生。維生素D缺乏癥的影響與老化重疊，引起肌肉內脂肪組織浸潤，蛋白水解途徑活化等。大量證據均表明肌肉衰老在細胞水平和人類臨床研究中對維生素D有反應，從而為我們臨床上預防和改善肌少癥患者病情提供了一個新的方向。

4 維生素D對肌肉的信號調控

維生素D可以通過調節肌肉系統自身及周圍組織分泌的各種因子，影響肌肉系統的生長發育過程。骨鈣蛋白由成骨細胞產生，由維生素D調節，其基因含有一個成熟的VDRE[29]。眾所周知骨鈣蛋白是骨形成的主要標志物， Clemens等[30,31]發現，骨鈣蛋白不僅參與骨形成，還可以通過改變老年人對胰島素的敏感性、肌肉細胞線粒體功能等從而影響骨骼肌功能。

肌生成抑制蛋白是TGF-β超家族成員，是肌細胞產生的重要因子[32]。肌生成抑制蛋白可以通過對Smad家族和泛素-蛋白酶系統的影響從而對肌肉質量變化產生負調節作用[33]。在體外培養肌細胞時，發現維生素D對肌細胞內肌生成抑制素表達具有長久的抑制作用[34]。

目前有大量研究表明，老年人體內慢性低度炎癥可能引起骨骼肌質量和肌力的損傷[35]。血清中維生素D的狀態，可以影響骨骼肌內炎癥信號通路。補充維生素D可以改善肌肉功能、抑制C反應蛋白、IL-6、TNF-a等的表達，而這些炎癥因子均可以引起肌肉細胞內蛋白質的合成減少[36]，從而引起肌肉功能的下降。

5 維生素D對肌肉功能的影響

Muir和Montero-Odasso在薈萃分析中報告說，每天維生素D補充800～1000 IU可以改善60歲以上的人群的肌肉力量和平衡能力[37]。在另一篇綜述中闡明，維生素D劑量范圍從4000IU到60,000IU/周可以顯著改善上肢和下肢的肌肉力量[38]。這些發現表明補充維生素D可能會減少肌營養不良的發生。

在一項13周RCT研究中，Bauer等[39]報道通過口服補充富含維生素D和亮氨酸的乳清蛋白制劑，可以改善肌少癥患者的肌肉成分和肌肉功能下降。據報道，在老年人中，補充維生素D有助于改善運動后能量恢復，肌肉功能和身體運動[40]。

由于肌肉系統對維生素D具有U形曲線的依賴性[41,42]。與中等水平(60-70 nmol /L)相比，具有高和低血清維生素D水平的個體出現肌肉力量下降的風險最高。每日大劑量(500,000 IU)補充維生素D會增加骨折和跌倒的風險，較低劑量的每日補充則對老年人的肌肉纖維大小具有有利影響[43,44]。具有較低鈣化能力的1,25(OH)2D類似物艾地骨化醇可以改善下肢肌力，這些發現可能是由于肌肉中VDR的特異性活化引起的?？傊?，大量的研究得出結論，對50歲以上人群，每天補充維生素D 800-1000IU，足以維持體內生理需要。

維生素D對骨骼肌的作用主要表現為其可以增加肌肉內蛋白質的合成及肌質網內鈣的吸收。它的機制可能作用于C2C12成肌細胞可以顯著增加其VDR的表達和核移位，減少細胞增殖、并且降低胰島素樣生長因子(IGF-1)的表達等，同時其缺乏可以激活泛素蛋白酶、泛素連接酶(MAFBx和MuRF1)及TGF-β等信號傳導從而增加肌肉細胞內蛋白質的丟失，最終導致肌肉的萎縮。維生素D可以通過相關炎癥因子和骨鈣蛋白進行調控，而補充低劑量的維生素D對于肌少癥的改善大有裨益。